MB-CART19.1 in refractaire SLE

Inclusiecriteria:

1. Patiënten minstens 18 jaar oud.
2. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming vóór het uitvoeren van een proefspecifieke procedure.
3. SLE die voldoet aan de ACR/EULAR-classificatiecriteria van 2019 (zie bijlage 8).
4. Eén BILAG A of twee BILAG B ondanks behandeling met ten minste twee van de volgende behandelingsopties: MMF, cyclofosfamide, rituximab belimumab, anifrolumab, methotrexaat, azathioprine.

5. SLE met grote orgaanbetrokkenheid, gedefinieerd als:

   1. Aanwezigheid van actieve lupus-nefritis volgens de volgende criteria:

      • Histologisch bewezen klasse III of IV lupus nefritis volgens ISN/RPS 2003 classificatie
      • Urine-eiwit-creatinine-ratio (UPCR) >1 bij 24-uurs urineverzameling
      • Glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van ≥30 ml/min/1,73 m2
      • Geen geschiedenis van niertransplantatie.
   2. Lupus met betrokkenheid van het hart (bijv. myocarditis, pericarditis, endocarditis), zoals gemeten met MRI of echocardiografie/echografie.

   3. Lupus met betrokkenheid van de longen (Lupus pleuritis, pulmonale arteriële hypertensie (PAH)) of longziekte gedefinieerd als:

      • Geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≥ 60% OF
      • Geforceerd expiratoir volume (FEV1) ≥ 60%, totale longcapaciteit (TLC) ≥ 60%, DLCO (diffusiecapaciteit) ≥ 60% (volgens ATS/ERS-richtlijnen).
6. Absoluut aantal CD3+ T-cellen ≥ 100/μl.
7. Geen vruchtbare leeftijd of negatieve zwangerschapstest bij screening en vóór chemotherapie bij vrouwen die zwanger kunnen worden. De proefpersonen moeten ermee instemmen een anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de screening tot 12 maanden na de toediening van het IMP.
8. Volledig gevaccineerd tegen SARS-CoV-2 volgens de aanbevelingen van RKI of bevestigde SARS-CoV-2-infectie in de afgelopen 6 maanden.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve, klinisch significante disfunctie van het centrale zenuwstelsel (CZS) (inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde convulsies, cerebrovasculaire ischemie of bloeding, dementie, verlamming).
2. Ongecontroleerde diabetes mellitus.
3. Door therapie geïnduceerde longziekte en tuberculose.
4. Geforceerde vitale capaciteit (FVC) < 60%, FEV1 < 60%, totale longcapaciteit (TLC) < 60% en DLCO (diffusiecapaciteit) < 60%.
5. BILAG A of BILAG B voor neuropsychiatrische SLE.
6. Voorgeschiedenis van een maligniteit tenzij ziektevrij gedurende ≥ 5 jaar, met uitzondering van basale of plaveiselcelkanker.
7. Hartfunctie: onstabiele coronaire hartziekte; linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%; geen actieve myocarditis.
8. Nierfunctie: eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.
9. Leverfunctie: ernstige leverinsufficiëntie gedefinieerd als een Child-Pugh-score > 10(C) (bijlage 10).
10. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of actieve infectie met hepatitis B (positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen).
11. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus, tenzij behandeld en bevestigd dat deze negatief is voor de polymerasekettingreactie (PCR).
12. Elke actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie, inclusief SARS-CoV-2.
13. Geschiedenis van hematopoietische stamcel- of solide orgaantransplantatie.
14. Onomkeerbare orgaanschade.

15. Medicijnen:

    • Systemische corticosteroïden >10 mg binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese;
    • Geneesmiddelen die zich richten op T-cellen (bijv. mycofenolaatmofetil, calcineurineremmers) binnen 21 dagen voorafgaand aan leukaferese;
    • Voorafgaande behandeling met anti-CD19-therapie;
    • Eerdere adoptie-T-celtherapie of enige gentherapie inclusief CAR T-celtherapie;
    • Levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan leukaferese;
    • Huidige cytotoxische medicijnen.
16. Overgevoeligheid voor een geneesmiddel of de ingrediënten/onzuiverheden ervan die gepland zijn of waarschijnlijk zullen worden toegediend tijdens deelname aan het onderzoek, bijvoorbeeld als onderdeel van de verplichte voorbereidende chemotherapie of noodmedicatie/reddingstherapieën voor behandelingsgerelateerde toxiciteiten.
17. Contra-indicatie van proefgerelateerde procedures, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

18. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die niet akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemaatregelen (Pearl-index < 1) of echte seksuele onthouding van heteroseksuele gemeenschap (echte onthouding is alleen acceptabel als dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer) of een partner die een vasectomie heeft ondergaan als enige seksuele partner (de partner die een vasectomie heeft ondergaan moet een medische beoordeling hebben gekregen van het succes van de operatie) gedurende ten minste 1 maand vóór aanvang van het onderzoek, tijdens het onderzoek en in de 12 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

    Een vrouw wordt beschouwd als een WOCBP, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. WOCBP die na voltooiing van de behandeling zwanger willen worden, moeten voorafgaand aan de behandeling advies inwinnen over het cryoconserveren van eicellen vanwege mogelijke onomkeerbare onvruchtbaarheid. WOCBP moet gedurende het gehele onderzoek afzien van eiceldonatie tot 12 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.

    Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten hormonale anticonceptiva die geassocieerd zijn met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal, injecteerbaar, implanteerbaar) en intra-uteriene hulpmiddelen of systemen (bijv. hormonaal en niet-hormonaal) en bilaterale occlusie van de eileiders.

    Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.

    Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak.

19. Mannen met niet-zwangere WOCBP-partners die niet akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemaatregelen (Pearl-index < 1, b.v. zaaddodend middel en condoom of andere zeer effectieve anticonceptiemaatregelen (Pearl-index < 1) genomen door hun WOCBP-partner) of echte seksuele onthouding van heteroseksuele gemeenschap (echte onthouding is alleen acceptabel als dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.), tenzij ze chirurgisch steriel zijn (wat betekent dat ten minste twee opeenvolgende analyses na vasectomie de afwezigheid van sperma in het ejaculaat aantonen), tijdens het onderzoek en in de 12 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Mannen moeten voorafgaand aan de behandeling advies inwinnen over het behoud van sperma vanwege mogelijke onomkeerbare onvruchtbaarheid. Mannen moeten bovendien gedurende het gehele onderzoek afzien van spermadonatie tot 12 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.

20. Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel onderzoek.
21. Onvermogen om de procedures en risico's die aan het onderzoek verbonden zijn te begrijpen.