皮膚黒色腫による脳転移患者の治療のためのデファクチニブおよびアブトメチニブ（エンコラフェニブの有無にかかわらず） (DETERMINE)

包含基準:

• インフォームドコンセント時の年齢 18 歳以上。
• 書面によるインフォームドコンセントを提供し、治験責任医師が判断した研究プロトコールに従うこと。 対象者が書面による同意を提供できない障害を抱えている場合、サイトは同意を得るために現地の機関の手順に従う場合があることに注意してください。
• X線検査で脳への転移が確認された皮膚黒色腫の組織学的診断が確認された。

• 登録前に検証された検査方法を使用して、既知の RAS、BRAF、および NF1 変異ステータスを持つ腫瘍を持っている必要があります。

  • コホート A: RAS、BRAF、NF1、またはトリプル野生型
  • コホート B: BRAF V600E または BRAF V600K

• ガドリニウム造影MRI T1シーケンスから測定した最小寸法が直径0.5cm以上、最大寸法が直径4cm以下の未治療（標的病変の事前の切除または放射線照射がない）脳実質転移が少なくとも1つ存在する必要がある。

  • 注: 被験者は以前に脳転移に対して切除または放射線療法を受けていた可能性があります。
• 以前に少なくとも 1 ラインの全身免疫療法を受けている必要があります。
• コホート B の場合、以前に 1 ラインの BRAF または MEK 阻害剤治療を受けている可能性があります。
• ECOG パフォーマンス ステータスが 0 または 1、または Karnofsky スコア >= 70

• 適切な骨髄、臓器機能、および検査パラメータ:

  • ANC ≥ 1.5 × 109/L;
  • 輸血の有無にかかわらず、ヘモグロビン ≥ 9 g/dL。
  • 血小板 ≥100,000/mm2;
  • AST および ALT ≤ 2.5 × ULN;肝転移が5×ULN以下の患者。
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN;注: 肝以外の原因（溶血、血腫など）によるギルバート症候群または高ビリルビン血症が証明されている患者も登録できる場合があります。
  • 血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN;または、Cockcroft-Gault 式によりクレアチニン クリアランス > 50 mL/min を計算。または、推定糸球体濾過速度 > 50 mL/min/1.73m2。

  • 国際正規化比 (INR)、プロトロンビン時間 (PT)、または活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) は次のとおりです。

    • 患者に抗凝固療法の治療目的がない場合:

      • INR < 1.5 × ULN。
      • PT < 1.5 × ULN。
      • aPTT < 1.5 × ULN。
      • INRまたはPTおよびaPTTが治療限界内である(施設の医療基準による)。
• 閉経後（つまり、最後の月経から2年未満）または外科的不妊（卵巣および/または子宮の欠如）ではなく、性的に活動的な女性（出生時に女性と割り当てられた個人）の場合は、血清妊娠検査が陰性でなければなりません。被験者は、研究期間中および研究薬の最後の投与後30日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意します。
• 生殖能力のある男性患者（出生時に男性と割り当てられた個人）は、妊娠する可能性のある女性であるパー​​トナーとの妊娠を避けなければならず、そのようなパートナーは、研究期間中および治療中止後少なくとも90日間、または希望があればそれ以上の間は妊娠を考慮すべきではありません。地方自治体による。 男性患者は、両側精巣摘出術または精管切除術により永久的に不妊手術され、精管切除後に射精液中に精子が存在しないことを適切に記録しない限り、生殖能力があるとみなされる。
• 治療担当医師によるAEが臨床的に有意でない、および/または支持療法で安定している場合を除き、以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1 CTCAE v5以下まで十分に回復している。 例外には、脱毛症およびグレード 2 以下の末梢神経障害が含まれます。

除外基準:

• 他の治験エージェントの受け入れ。
• -以前の全身性抗がん剤治療または治験治療の期間が28日以内、または治験治療開始前の5半減期以内のいずれか短い方。
• 症候性脳転移を有する患者。CTCAE基準による重症度>=グレード2の未治療の脳転移に起因する局在性を伴う神経症状として定義される。
• -試験治療またはその賦形剤のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症の病歴。
• 研究治療を飲み込んだり保持したりすることができない。
• ブドウ膜または粘膜黒色腫。
• -軟膜転移の病歴または現在の軟髄膜転移。
• 男性の場合は QTc > 450 ミリ秒、女性の場合は QTc > 470 ミリ秒。
• -国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）に基づくグレード3以上の出血または出血事象、または試験治療開始前4週間以内のグレード2の頭蓋内出血。
• -制御されていないまたは重度の心疾患（例、治験治療開始前の過去6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈ステント留置術、またはバイパス手術の病歴）、症候性うっ血性心不全、重篤な制御されていない心臓不整脈（心房粗動/細動を含む） ）、変力補助の必要性、または心臓病のための機器の使用（ペースメーカー/除細動器など）、または高血圧（最適な医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧[BP]が160 mm Hgを超える、または拡張期血圧が100 mm Hgを超える患者は、除外されます）。
• 間質性肺疾患の病歴、ゆっくりと進行する呼吸困難および非生産性咳嗽、サルコイドーシス、珪肺症、特発性肺線維症、肺過敏性肺炎、または症候性胸水の病歴。
• 過去2年間に治療を必要とした活動性の自己免疫疾患、既知の、またはその疑いのある制御されていない自己免疫疾患。これには、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、強皮症、結節性多発動脈炎、または自己免疫性肝炎が含まれますが、これらに限定されません。
• 治療開始予定日から6か月以内にウイルス量が検出可能な既知のHIV感染症。 注: 治療開始予定日から 6 か月以内に検出不能なウイルス量で効果的な抗レトロウイルス療法を受けている参加者がこの試験の対象となります。
• -結核（病歴、身体検査、X線検査所見、および地域の実践に沿った結核検査を含む臨床評価）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）陽性結果）、またはC型肝炎を含む全身性活動性感染症。 注：参加者過去または回復したHBV感染症（B型肝炎コア抗体[抗HBc]が存在し、HBs抗原が存在しないこととして定義される）がある人は対象となります。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の参加者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ資格があります。
• -治療上の抗凝固療法がない場合の出血素因の病歴（重症度に関係なく）。
• 進行中の感染症または活動性感染症を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。
• 治験責任医師が判断した、患者が研究手順および/または研究要件に従わなくなる可能性のあるあらゆる状態。
• 過去1年以内に全身治療を必要とした活動性の皮膚疾患。
• 横紋筋融解症の病歴。

• 併発する眼疾患：

  • 緑内障の病歴、網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、制御されていない高血圧、制御されていない糖尿病などのRVOの素因を有する患者。
  • 網膜病理の病歴またはRVOの危険因子と考えられる目に見える網膜病理の証拠がある患者、眼圧計で測定した眼圧>21mmHg、またはRVOのリスクを高める解剖学的異常などの他の重大な眼病理がある患者。
  • 活動性または慢性の視覚的に重大な角膜障害、継続的な治療を必要とするその他の活動性の眼疾患、または薬物誘発性角膜症の適切なモニタリングを妨げる臨床的に重大な角膜疾患を有する患者。 視覚的に重大な角膜障害の例には、角膜変性、活動性または再発性角膜炎、および他の形態の重篤な眼表面の炎症状態が含まれる。 視覚的に重大な角膜疾患には、ドライアイ、眼瞼炎、単純な角膜びらんは含まれません。
• -治験製品の有効成分（アウトメチニブ、デファクチニブ、エンコラフェニブ）または不活性成分のいずれかに対して過敏症の病歴のある患者。

• -治験介入の最初の投与前の14日以内および治療期間中に、治験介入との薬物間相互作用の可能性のある医薬品（処方箋の有無にかかわらず）、サプリメント、漢方薬、または食品に曝露された場合、以下が含まれます。

  • アブトメチニブとデファクチニブの両方との潜在的な薬物相互作用による、強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤。
  • デファクチニブとの潜在的な薬物相互作用による、強力な CYP2C9 阻害剤または誘導剤。
  • アブトメチニブとデファクチニブの両方との潜在的な薬物相互作用による、強力な P 糖タンパク質 (P-gp) 阻害剤または誘導剤。
  • アブトメチニブとの潜在的な薬物間相互作用による、強力な乳がん耐性タンパク質（BCRP）阻害剤または誘導剤。
• ワルファリンとの併用治療。 抗凝固療法が必要だがワルファリンを中止できない患者は研究から除外しなければならない。
• 抗がん剤治療または治験薬およびコロニー刺激因子（CSF）を含む、プロトコールで他の禁止薬物を服用している参加者。 治療開始前に、少なくとも5半減期の期間、または臨床的に指示されている禁止薬物の休薬期間を設ける必要があります。
• -治験登録前2年以内に別の悪性腫瘍と診断された場合。ただし、疾患や症状の証拠がなく適切に治療されている、および/または治験期間中に治療を必要としないと考えられるもの（基底細胞または扁平上皮皮膚がん、乳房、膀胱、または子宮頸部の上皮内癌、またはグリーソンスコア ≤ 6 の低悪性度前立腺癌）
• 治験責任医師の判断により、安全性への懸念または臨床試験手順の順守により被験者の臨床試験への参加が禁忌となるその他の状態（例：感染/炎症、腸閉塞、薬剤を飲み込むことができない、被験者は治療を受けられない場合があります）栄養チューブを介した薬物]、社会的/心理的問題など)
• 被験者の情報を理解する、インフォームドコンセントを与える、研究プロトコールに従う、または研究を完了する能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的、またはその他の状態。