Defactinib y avutometinib, con o sin encorafenib, para el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales de melanoma cutáneo (DETERMINE)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio a juicio del investigador. Es de destacar que si el sujeto tiene una discapacidad que le impide dar su consentimiento por escrito, el sitio puede seguir los procedimientos institucionales locales para obtener el consentimiento.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma cutáneo con metástasis cerebrales confirmadas radiológicamente.

• Debe tener un tumor con un estado de mutación conocido de RAS, BRAF y NF1 utilizando un método de prueba validado antes de la inscripción.

  • Cohorte A: RAS, BRAF, NF1 o triple tipo salvaje
  • Cohorte B: BRAF V600E o BRAF V600K

• Debe tener al menos 1 metástasis cerebral parenquimatosa no tratada (sin resección o radiación previa de la lesión objetivo) con una dimensión mínima de ≥ 0,5 cm de diámetro y una dimensión máxima ≤ 4 cm de diámetro, medida a partir de una secuencia T1 de resonancia magnética mejorada con gadolinio.

  • Nota: Es posible que el sujeto haya recibido resección o radioterapia previa para metástasis cerebrales previas.
• Debe haber recibido al menos 1 línea de inmunoterapia sistémica previa.
• Para la cohorte B, es posible que haya recibido 1 línea de terapia previa con inhibidores de BRAF o MEK.
• Un estado de desempeño ECOG de 0 o 1, o puntuación de Karnofsky >= 70

• Médula ósea adecuada, función de órganos y parámetros de laboratorio:

  • RAN ≥ 1,5 × 109/l;
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL con o sin transfusiones;
  • Plaquetas ≥100.000/mm2;
  • AST y ALT ≤ 2,5 × LSN; en pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 × LSN;
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; NOTA: Se pueden inscribir pacientes con síndrome de Gilbert documentado o hiperbilirrubinemia debido a una causa no hepática (p. ej., hemólisis, hematoma).
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN; O aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault; O tasa de filtración glomerular estimada > 50 ml/min/1,73 m2.

  • Relación internacional normalizada (INR), tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) de la siguiente manera:

    • En ausencia de intención terapéutica de anticoagular al paciente:

      • INR < 1,5 × LSN.
      • PT < 1,5 × LSN.
      • aPTT < 1,5 × LSN.
      • INR o PT y aPTT dentro de límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución).
• Para las mujeres (cualquier persona asignada como mujer al nacer) que no son posmenopáusicas (es decir, < 2 años después de la última menstruación) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero) y que son sexualmente activas, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa y acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante los 30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes varones (cualquier individuo asignado como varón al nacer) en edad fértil deben evitar el embarazo con parejas que sean mujeres en edad fértil, y dichas parejas no deben considerar quedar embarazadas durante el estudio y durante al menos 90 días después de suspender el tratamiento o más si así lo solicita. por las autoridades locales. Se considera que los pacientes masculinos tienen potencial reproductivo a menos que estén permanentemente estériles mediante orquiectomía bilateral o vasectomizados con documentación adecuada posvasectomía de ausencia de espermatozoides en la eyaculación.
• Recuperación adecuada al valor inicial o ≤ Grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los EA sean clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo según el investigador tratante. Las excepciones incluyen alopecia y neuropatía periférica grado ≤ 2.

Criterio de exclusión:

• Recibir otros agentes en investigación.
• Terapia anticancerígena sistémica previa o cualquier terapia en investigación ≤ 28 días o dentro de las cinco vidas medias antes de comenzar el tratamiento del estudio, lo que sea más corto.
• Pacientes con metástasis cerebral sintomática, definida como síntomas neurológicos con localización atribuible a metástasis cerebrales no tratadas con gravedad>= Grado 2 según los criterios CTCAE.
• Historia de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los tratamientos del estudio o cualquiera de sus excipientes.
• Incapacidad para tragar y retener el tratamiento del estudio.
• Melanoma uveal o mucoso.
• Historia o metástasis leptomeníngeas actuales.
• QTc > 450 ms si es hombre y QTc > 470 ms si es mujer.
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico que sea ≥ Grado 3 según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) o hemorragia intracraneal de Grado 2 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad cardíaca grave o no controlada (p. ej., antecedentes de angina inestable, infarto de miocardio, colocación de stent coronario o cirugía de bypass en los últimos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada (incluido aleteo/fibrilación auricular). ), necesidad de soporte inotrópico o uso de dispositivos para afecciones cardíacas (p. ej., marcapasos/desfibriladores) o hipertensión (los pacientes con presión arterial sistólica [PA] de > 160 mm Hg o PA diastólica de > 100 mm Hg a pesar del tratamiento médico óptimo son ser excluido).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o derrame pleural sintomático.
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada no controlada, que requirió tratamiento en los últimos 2 años, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerodermia, poliarteritis nodosa o hepatitis autoinmune.
• Infección por VIH conocida con carga viral detectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio previsto del tratamiento. Nota: Los participantes que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio previsto del tratamiento son elegibles para este ensayo.
• Infección sistémica activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico, hallazgos radiográficos y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) o hepatitis C. Nota: Participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los participantes positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Historia de diátesis hemorrágica (independientemente de su gravedad) en ausencia de anticoagulación terapéutica.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infecciones activas o en curso.
• Cualquier condición que pueda hacer que el paciente no cumpla con los procedimientos del estudio y/o los requisitos del estudio, a juicio del investigador.
• Trastorno activo de la piel que ha requerido terapia sistémica en el último año.
• Historia de rabdomiólisis.

• Trastornos oculares concurrentes:

  • Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes a OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada.
  • Pacientes con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considera un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.
  • Pacientes con trastornos corneales visualmente significativos, activos o crónicos, otras afecciones oculares activas que requieran tratamiento continuo o enfermedad corneal clínicamente significativa que impida un seguimiento adecuado de la queratopatía inducida por fármacos. Ejemplos de trastornos corneales visualmente significativos incluyen degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular. Los trastornos corneales visualmente significativos NO incluyen ojos secos, blefaritis y erosiones corneales no complicadas.
• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes activos (avutometinib, defactinib, encorafenib) o inactivos de los productos en investigación.

• Exposición a medicamentos (con o sin receta), suplementos, remedios a base de hierbas o alimentos con potencial de interacciones entre medicamentos con las intervenciones del estudio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio y durante el curso de la terapia, que incluyen:

  • Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, debido a posibles interacciones farmacológicas tanto con avutometinib como con defactinib.
  • Inhibidores o inductores potentes de CYP2C9, debido a posibles interacciones farmacológicas con defactinib.
  • Inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (P-gp), debido a posibles interacciones farmacológicas tanto con avutometinib como con defactinib.
  • Inhibidores o inductores potentes de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), debido a posibles interacciones farmacológicas con avutometinib.
• Tratamiento concomitante con warfarina. Los pacientes que requieran anticoagulación pero no puedan suspender la warfarina deben ser excluidos del estudio.
• Participantes que toman otros medicamentos prohibidos en el protocolo, incluida la terapia contra el cáncer o agentes en investigación y factores estimulantes de colonias (CSF). Antes del inicio del tratamiento debe realizarse un período de lavado de los medicamentos prohibidos durante un período de al menos cinco vidas medias o según esté clínicamente indicado.
• El diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de ≤ 2 años antes de la inscripción en el estudio, excepto aquellas que se consideran tratadas adecuadamente sin evidencia de enfermedad o síntomas y/o que no requerirán terapia durante la duración del estudio (es decir, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, o cáncer de próstata de bajo grado con puntuación de Gleason ≤ 6)
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, [los sujetos pueden no recibir el droga a través de una sonda de alimentación], problemas sociales/psicológicos, etc.)
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, dar consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.