Defactinib a Avutometinib, s nebo bez enkorafenibu, pro léčbu pacientů s mozkovými metastázami z kožního melanomu (DETERMINE)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
• Poskytněte písemný informovaný souhlas a dodržujte protokol studie podle posouzení zkoušejícího. Poznámka: Pokud má subjekt postižení, které mu brání v poskytnutí písemného souhlasu, může se stránka řídit místními institucionálními postupy pro získání souhlasu.
• Histologicky potvrzená diagnóza kožního melanomu s rentgenologicky potvrzenými metastázami do mozku.

• Před zařazením musí mít nádor se známým mutačním stavem RAS, BRAF a NF1 pomocí ověřené testovací metody.

  • Kohorta A: RAS, BRAF, NF1 nebo trojitý divoký typ
  • Kohorta B: BRAF V600E nebo BRAF V600K

• Musí mít alespoň 1 neléčenou (bez předchozí resekce nebo ozařování cílové léze) parenchymální mozkovou metastázu s minimálním rozměrem ≥ 0,5 cm v průměru a maximálním rozměrem ≤ 4 cm v průměru, měřeno ze sekvence MRI T1 zesílené gadoliniem.

  • Poznámka: Subjekt mohl mít předchozí resekci nebo radiační terapii pro předchozí mozkové metastázy.
• Musí podstoupit alespoň 1 řadu předchozí systémové imunoterapie.
• Pokud jde o kohortu B, mohl podstoupit 1 řadu předchozí léčby inhibitory BRAF nebo MEK.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 nebo skóre Karnofsky >= 70

• Přiměřená kostní dřeň, funkce orgánů a laboratorní parametry:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L;
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl s transfuzí nebo bez ní;
  • Krevní destičky ≥100 000/mm2;
  • AST a ALT ≤ 2,5 × ULN; u pacientů s jaterními metastázami ≤ 5 × ULN;
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; POZNÁMKA: Mohou být zařazeni pacienti s prokázaným Gilbertovým syndromem nebo hyperbilirubinémií způsobenou nehepatální příčinou (např. hemolýza, hematom).
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN; NEBO vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce; NEBO odhadovaná rychlost glomerulární filtrace > 50 ml/min/1,73 m2.

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) takto:

    • Při absenci terapeutického záměru antikoagulovat pacienta:

      • INR < 1,5 × ULN.
      • PT < 1,5 × ULN.
      • aPTT < 1,5 × ULN.
      • INR nebo PT a aPTT v rámci terapeutických limitů (podle lékařského standardu v ústavu).
• U žen (jakákoli jednotlivá žena při narození), které nejsou postmenopauzální (tj. < 2 roky po poslední menstruaci) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy) a které jsou sexuálně aktivní, musí mít negativní těhotenský test v séru a souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Pacienti mužského pohlaví (jakýkoli jednotlivec, kterému je při narození přiřazen muž) s reprodukčním potenciálem se musí vyvarovat těhotenství s partnerkami, které jsou ženami ve fertilním věku, a tito partneři by neměli uvažovat o otěhotnění během studie a alespoň 90 dnů po ukončení léčby nebo déle, pokud je to požadováno místními úřady. Pacienti mužského pohlaví jsou považováni za pacienty s reprodukčním potenciálem, pokud nejsou trvale sterilní bilaterální orchidektomií nebo vasektomií s příslušnou dokumentací po vazektomii absence spermií v ejakulátu.
• Adekvátní zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní na podpůrné terapii podle ošetřujícího zkoušejícího. Mezi výjimky patří alopecie a periferní neuropatie stupně ≤ 2.

Kritéria vyloučení:

• Přijímání dalších vyšetřovacích agentů.
• Předchozí systémová protinádorová terapie nebo jakákoliv hodnocená terapie ≤ 28 dnů nebo během pěti poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, která doba je kratší.
• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami, definovanými jako neurologické symptomy s lokalizací přisuzovanou neléčeným mozkovým metastázám se závažností >= 2. stupně podle kritérií CTCAE.
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na kteroukoli studovanou léčbu nebo kteroukoli jejich pomocnou látku.
• Neschopnost spolknout a udržet studovanou léčbu.
• Uveální nebo slizniční melanom.
• Leptomeningeální metastázy v anamnéze nebo v současnosti.
• QTc > 450 ms pro muže a QTc > 470 ms pro ženy.
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda, která je ≥ 3. stupně na základě obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhodu (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) nebo intrakraniálního krvácení 2. stupně během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Nekontrolované nebo těžké srdeční onemocnění (např. nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, koronární stentování nebo bypass během posledních 6 měsíců před zahájením léčby ve studii), symptomatické městnavé srdeční selhání, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie (včetně flutteru/fibrilace síní ), požadavek na inotropní podporu nebo použití zařízení pro srdeční onemocnění (např. kardiostimulátory/defibrilátory) nebo hypertenzi (pacienti se systolickým krevním tlakem [BP] > 160 mm Hg nebo diastolickým TK > 100 mm Hg navzdory optimální léčbě být vyloučen).
• Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza pomalu progredující dušnosti a neproduktivního kašle, sarkoidóza, silikóza, idiopatická plicní fibróza, plicní hypersenzitivní pneumonitida nebo symptomatický pleurální výpotek.
• Aktivní, známé nebo suspektní nekontrolované autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo léčbu v posledních 2 letech, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, Hashimotovy tyreoiditidy, sklerodermie, polyarteritis nodosa nebo autoimunitní hepatitidy.
• Známá HIV infekce s detekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby. Poznámka: Do této studie jsou způsobilí účastníci na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.
• Systémová aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření, radiografické nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)) nebo hepatitida C. Poznámka: Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Účastníci pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.
• Krvácevá diatéza v anamnéze (bez ohledu na závažnost) při absenci terapeutické antikoagulace.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci.
• Jakýkoli stav, který by mohl způsobit, že pacient nevyhoví postupům studie a/nebo požadavkům studie, jak posoudil zkoušející.
• Aktivní kožní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během posledního 1 roku.
• Anamnéza rabdomyolýzy.

• Souběžné oční poruchy:

  • Pacienti s anamnézou glaukomu, anamnézou okluze retinální vény (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu.
  • Pacienti s anamnézou retinální patologie nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO.
  • Pacienti s aktivními nebo chronickými, vizuálně významnými poruchami rohovky, jinými aktivními očními stavy vyžadujícími pokračující léčbu nebo klinicky významným onemocněním rohovky, které brání adekvátnímu sledování keratopatie vyvolané léky. Příklady vizuálně významných poruch rohovky zahrnují degeneraci rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidu a další formy závažných zánětlivých stavů očního povrchu. Vizuálně významné poruchy rohovky NEZAHRNUJÍ suché oči, blefaritidu a nekomplikované eroze rohovky.
• Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na kteroukoli z aktivních (avutometinib, defactinib, enkorafenib) nebo neaktivních složek hodnocených přípravků.

• Expozice lékům (na předpis nebo bez něj), doplňkům, rostlinným přípravkům nebo potravinám s potenciálem lékových interakcí se studijními intervencemi během 14 dnů před první dávkou studijní intervence a v průběhu terapie, včetně:

  • Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 v důsledku potenciálních lékových interakcí s avutometinibem i defactinibem.
  • Silné inhibitory nebo induktory CYP2C9 v důsledku potenciálních lékových interakcí s defactinibem.
  • Silné inhibitory nebo induktory P-glykoproteinu (P-gp) v důsledku potenciálních lékových interakcí s avutometinibem i defactinibem.
  • Silné inhibitory nebo induktory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) v důsledku potenciálních lékových interakcí s avutometinibem.
• Souběžná léčba warfarinem. Pacienti, kteří vyžadují antikoagulaci, ale nemohou vysadit warfarin, musí být ze studie vyloučeni.
• Účastníci užívající další zakázané léky podle protokolu, včetně protinádorové terapie nebo zkoumaných látek a faktorů stimulujících kolonie (CSF). Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývacímu období zakázaných léků po dobu nejméně pěti poločasů nebo podle klinické indikace.
• Diagnóza jiné malignity během ≤ 2 let před zařazením do studie, s výjimkou těch, které jsou považovány za adekvátně léčené bez známek onemocnění nebo symptomů a/nebo nebudou vyžadovat terapii během trvání studie (tj. bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom prsu, močového měchýře nebo děložního čípku in situ nebo karcinom prostaty nízkého stupně s Gleasonovým skóre ≤ 6)
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast subjektu v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie (např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, droga přes hadičku], sociální/psychologické problémy atd.)
• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost subjektu porozumět informacím subjektu, poskytnout informovaný souhlas, splnit protokol studie nebo dokončit studii.