Défactinib et Avutometinib, avec ou sans encorafenib, pour le traitement des patients présentant des métastases cérébrales dues à un mélanome cutané (DETERMINE)

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
• Fournir un consentement éclairé écrit et respecter le protocole d'étude jugé par l'enquêteur. Il convient de noter que si le sujet présente une déficience qui l'empêche de fournir son consentement écrit, le site peut suivre les procédures institutionnelles locales pour obtenir le consentement.
• Diagnostic histologiquement confirmé de mélanome cutané avec métastases cérébrales confirmées radiographiquement.

• Doit avoir une tumeur avec un statut de mutation RAS, BRAF et NF1 connu en utilisant une méthode de test validée avant l'inscription.

  • Cohorte A : RAS, BRAF, NF1 ou triple type sauvage
  • Cohorte B : BRAF V600E ou BRAF V600K

• Doit avoir au moins 1 métastase cérébrale parenchymateuse non traitée (pas de résection ni de radiothérapie préalable de la lésion cible) avec une dimension minimale de ≥ 0,5 cm de diamètre et une dimension maximale ≤ 4 cm de diamètre, mesurée à partir d'une séquence IRM T1 améliorée au gadolinium.

  • Remarque : le sujet peut avoir déjà subi une résection ou une radiothérapie pour des métastases cérébrales antérieures.
• Doit avoir reçu au moins 1 ligne d'immunothérapie systémique préalable.
• Pour la cohorte B, peut avoir reçu 1 ligne de traitement antérieur par inhibiteur de BRAF ou de MEK.
• Un statut de performance ECOG de 0 ou 1, ou un score de Karnofsky >= 70

• Moelle osseuse, fonction des organes et paramètres de laboratoire adéquats :

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L ;
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL avec ou sans transfusions ;
  • Plaquettes ≥100 000/mm2 ;
  • AST et ALT ≤ 2,5 × LSN ; chez les patients présentant des métastases hépatiques ≤ 5 × LSN ;
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; REMARQUE : Les patients présentant un syndrome de Gilbert ou une hyperbilirubinémie documentée due à une cause non hépatique (par exemple, hémolyse, hématome) peuvent être inscrits.
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ; OU clairance de la créatinine calculée > 50 ml/min par formule Cockcroft-Gault ; OU débit de filtration glomérulaire estimé > 50 mL/min/1,73 m2.

  • Rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT) ou temps de céphaline activée (aPTT) comme suit :

    • En l’absence d’intention thérapeutique d’anticoagulation du patient :

      • INR < 1,5 × LSN.
      • PT < 1,5 × LSN.
      • aPTT < 1,5 × LSN.
      • INR ou PT et aPTT dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement).
• Pour les femmes (toute personne assignée à une femme à la naissance) qui ne sont pas ménopausées (c'est-à-dire < 2 ans après la dernière menstruation) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) et qui sont sexuellement actives, doivent avoir un test de grossesse sérique négatif et accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les patients de sexe masculin (toute personne assignée à la naissance) en âge de procréer doivent éviter toute grossesse avec des partenaires qui sont des femmes en âge de procréer, et ces partenaires ne doivent pas envisager de tomber enceinte pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement ou plus longtemps si demandé. par les autorités locales. Les patients de sexe masculin sont considérés comme ayant un potentiel reproducteur à moins qu'ils ne soient définitivement stériles par orchidectomie bilatérale ou vasectomisés avec une documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat.
• Récupération adéquate au niveau de référence ou ≤ Grade 1 CTCAE v5 des toxicités liées à tout traitement antérieur, sauf si les EI sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien selon l'investigateur traitant. Les exceptions incluent l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade ≤ 2.

Critère d'exclusion:

• Recevoir d'autres agents d'investigation.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur ou tout traitement expérimental ≤ 28 jours ou dans les cinq demi-vies précédant le début du traitement à l'étude, selon la période la plus courte.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques, définies comme des symptômes neurologiques avec localisation attribuable à des métastases cérébrales non traitées avec une gravité >= Grade 2 selon les critères du CTCAE.
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'un des traitements de l'étude ou à l'un de leurs excipients.
• Incapacité d'avaler et de conserver le traitement à l'étude.
• Mélanome uvéal ou muqueux.
• Antécédents ou métastases leptoméningées actuelles.
• QTc > 450 msec si homme et QTc > 470 msec si femme.
• Tout événement hémorragique ou hémorragique ≥ Grade 3 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) ou hémorragie intracrânienne de grade 2 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Maladie cardiaque incontrôlée ou grave (par exemple, antécédents d'angor instable, d'infarctus du myocarde, de pose de stent coronarien ou de pontage au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l'étude), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque grave incontrôlée (y compris flutter/fibrillation auriculaire) ), la nécessité d'un soutien inotrope ou l'utilisation d'appareils pour les maladies cardiaques (par exemple, stimulateurs cardiaques/défibrillateurs) ou l'hypertension (les patients présentant une tension artérielle systolique [TA] > 160 mm Hg ou une TA diastolique > 100 mm Hg malgré une prise en charge médicale optimale sont à exclure).
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de dyspnée à évolution lente et de toux improductive, de sarcoïdose, de silicose, de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie d'hypersensibilité pulmonaire ou d'épanchement pleural symptomatique.
• Maladie auto-immune non contrôlée active, connue ou suspectée, ayant nécessité un traitement au cours des 2 dernières années, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la thyroïdite de Hashimotos, la sclérodermie, la périartérite noueuse ou l'hépatite auto-immune.
• Infection connue par le VIH avec une charge virale détectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement. Remarque : les participants sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement sont éligibles pour cet essai.
• Infection systémique active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique, les résultats radiographiques et les tests de tuberculose conformément à la pratique locale), l'hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (AgHBs)) ou l'hépatite C. Remarque : participants avec une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les participants positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Antécédents de diathèse hémorragique (quelle que soit sa gravité) en l'absence d'anticoagulation thérapeutique.
• Maladie intercurrente incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active.
• Toute condition qui pourrait rendre le patient non conforme aux procédures de l'étude et/ou aux exigences de l'étude, selon le jugement de l'enquêteur.
• Trouble cutané actif ayant nécessité un traitement systémique au cours de la dernière année.
• Antécédents de rhabdomyolyse.

• Troubles oculaires concomitants :

  • Patients ayant des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), des facteurs prédisposants à l'OVR, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé.
  • Patients ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire > 21 mm Hg telle que mesurée par tonométrie, ou une autre pathologie oculaire significative, telle que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
  • Patients présentant des troubles cornéens actifs ou chroniques, visuellement significatifs, d'autres affections oculaires actives nécessitant un traitement continu ou une maladie cornéenne cliniquement significative qui empêche une surveillance adéquate de la kératopathie d'origine médicamenteuse. Des exemples de troubles cornéens visuellement significatifs comprennent la dégénérescence cornéenne, la kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire. Les troubles cornéens visuellement significatifs n'incluent PAS la sécheresse oculaire, la blépharite et les érosions cornéennes simples.
• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'un des ingrédients actifs (avutométinib, défactinib, encorafenib) ou inactifs des produits expérimentaux.

• Exposition à des médicaments (avec ou sans ordonnance), des suppléments, des remèdes à base de plantes ou des aliments présentant un potentiel d'interactions médicamenteuses avec les interventions de l'étude dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude et pendant le cours du traitement, notamment :

  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, en raison d'interactions médicamenteuses potentielles avec l'avutométinib et le défactinib.
  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP2C9, en raison d'interactions médicamenteuses potentielles avec le défactinib.
  • De puissants inhibiteurs ou inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp), en raison d'interactions médicamenteuses potentielles avec l'avutométinib et le défactinib.
  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), en raison d'interactions médicamenteuses potentielles avec l'avutométinib.
• Traitement concomitant par warfarine. Les patients qui nécessitent une anticoagulation mais ne peuvent pas arrêter la warfarine doivent être exclus de l'étude.
• Les participants prenant d'autres médicaments interdits dans le protocole, y compris une thérapie anticancéreuse ou des agents expérimentaux et des facteurs de stimulation des colonies (CSF). Une période de sevrage des médicaments interdits pendant une période d'au moins cinq demi-vies ou selon les indications cliniques doit avoir lieu avant le début du traitement.
• Le diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les ≤ 2 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception de celles considérées comme étant traitées de manière adéquate sans signe de maladie ou de symptômes et/ou ne nécessitant pas de traitement pendant la durée de l'étude (c'est-à-dire cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus, ou cancer de la prostate de bas grade avec score de Gleason ≤ 6)
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou du respect des procédures de l'étude clinique (par exemple, infection/inflammation, obstruction intestinale, incapacité à avaler des médicaments, [les sujets peuvent ne pas recevoir le médicament via une sonde d'alimentation], problèmes sociaux/psychologiques, etc.)
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du sujet à comprendre les informations du sujet, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.