Defactinib og Avutometinib, med eller uten Encorafenib, for behandling av pasienter med hjernemetastaser fra kutant melanom (DETERMINE)

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
• Gi skriftlig informert samtykke og overhold studieprotokollen som vurderes av etterforskeren. Merk at hvis forsøkspersonen har en funksjonshemming som hindrer ham/henne i å gi skriftlig samtykke, kan nettstedet følge lokale institusjonelle prosedyrer for å innhente samtykke.
• Histologisk bekreftet diagnose av kutant melanom med radiografisk bekreftede metastaser til hjernen.

• Må ha en svulst med kjent RAS-, BRAF- og NF1-mutasjonsstatus ved bruk av en validert testmetode før påmelding.

  • Kohort A: RAS, BRAF, NF1 eller trippel villtype
  • Kohort B: BRAF V600E eller BRAF V600K

• Må ha minst 1 ubehandlet (ingen tidligere reseksjon eller stråling av mållesjonen) parenkymal hjernemetastase med minimal dimensjon på ≥ 0,5 cm diameter og maksimal dimensjon ≤ 4 cm diameter, målt fra en gadoliniumforsterket MR T1-sekvens.

  • Merk: Personen kan ha mottatt tidligere reseksjon eller strålebehandling for tidligere hjernemetastaser.
• Må ha mottatt minst 1 linje tidligere systemisk immunterapi.
• For kohort B, kan ha mottatt 1 linje med tidligere BRAF- eller MEK-hemmerbehandling.
• En ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1, eller Karnofsky-score >= 70

• Tilstrekkelig benmarg, organfunksjon og laboratorieparametere:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L;
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL med eller uten transfusjoner;
  • Blodplater ≥100 000/mm2;
  • AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; hos pasienter med levermetastaser ≤ 5 × ULN;
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; MERK: Pasienter med dokumentert Gilbert-syndrom eller hyperbilirubinemi på grunn av ikke-hepatisk årsak (f.eks. hemolyse, hematom) kan bli registrert
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; ELLER beregnet kreatininclearance > 50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen; ELLER estimert glomerulær filtrasjonshastighet > 50 ml/min/1,73 m2.

  • Internasjonalt normalisert forhold (INR), protrombintid (PT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) som følger:

    • I fravær av terapeutisk hensikt å antikoagulere pasienten:

      • INR < 1,5 × ULN.
      • PT < 1,5 × ULN.
      • aPTT < 1,5 × ULN.
      • INR eller PT og aPTT innenfor terapeutiske grenser (i henhold til medisinsk standard i institusjonen).
• For kvinner (hvilket som helst individ tildelt kvinne ved fødselen) som ikke er postmenopausale (dvs. < 2 år etter siste menstruasjon) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor) og som er seksuelt aktive, må ha en negativ serumgraviditetstest og godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studiens varighet og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
• Mannlige pasienter (enhver person som tildeles mann ved fødselen) med reproduksjonspotensial må unngå graviditet hos partnere som er kvinner i fertil alder, og slike partnere bør ikke vurdere å bli gravide i løpet av studien og i minst 90 dager etter at behandlingen er avsluttet eller lenger hvis det blir bedt om det. av lokale myndigheter. Mannlige pasienter anses å ha reproduksjonspotensial med mindre de er permanent sterile ved bilateral orkidektomi eller vasektomisert med passende post-vasektomi dokumentasjon på fravær av sæd i ejakulatet.
• Tilstrekkelig gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling i henhold til behandlende utreder. Unntak inkluderer alopecia og perifer nevropati grad ≤ 2.

Ekskluderingskriterier:

• Mottar andre undersøkelsesmidler.
• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling eller annen undersøkelsesterapi ≤ 28 dager eller innen fem halveringstider før start av studiebehandling, avhengig av hva som er kortest.
• Pasienter med symptomatisk hjernemetastase, definert som nevrologiske symptomer med lokalisering som kan tilskrives ubehandlede hjernemetastaser med alvorlighetsgrad >= grad 2 etter CTCAE-kriterier.
• Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiebehandlingene eller noen av deres hjelpestoffer.
• Manglende evne til å svelge og beholde studiebehandling.
• Uveal eller slimhinne melanom.
• Anamnese med eller nåværende leptomeningeale metastaser.
• QTc > 450 msek hvis mann og QTc > 470 ms hvis kvinne.
• Enhver blødning eller blødningshendelse som er ≥ grad 3 basert på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) eller grad 2 intrakraniell blødning innen 4 uker før start av studiebehandling.
• Ukontrollert eller alvorlig hjertesykdom (f.eks. historie med ustabil angina, hjerteinfarkt, koronar stenting eller bypass-operasjon i løpet av de siste 6 månedene før oppstart av studiebehandlingen), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, alvorlig ukontrollert hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer) ), krav om inotropisk støtte eller bruk av utstyr for hjertetilstander (f.eks. pacemakere/defibrillatorer), eller hypertensjon (pasienter med systolisk blodtrykk [BP] på > 160 mm Hg eller diastolisk BP på > 100 mm Hg til tross for optimal medisinsk behandling er å bli ekskludert).
• Anamnese med interstitiell lungesykdom, historie med sakte progressiv dyspné og uproduktiv hoste, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose, lungeoverfølsomhetspneumonitt eller symptomatisk pleural effusjon.
• Aktiv, kjent eller mistenkt ukontrollert autoimmun sykdom, som krevde behandling i løpet av de siste 2 årene, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, Hashimotos tyreoiditt, sklerodermi, polyarteritis nodosa eller autoimmun hepatitt.
• Kjent HIV-infeksjon med påvisbar virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart. Merk: Deltakere på effektiv antiretroviral terapi med en uoppdagelig virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart er kvalifisert for denne studien.
• Systemisk aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse, radiografiske funn og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), eller hepatitt C. Merk: Deltakere med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Deltakere som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Anamnese med blødende diatese (uavhengig av alvorlighetsgrad) i fravær av terapeutisk antikoagulasjon.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon.
• Enhver tilstand som kan gjøre at pasienten ikke er i samsvar med studieprosedyrene og/eller studiekravene, som bedømt av etterforskeren.
• Aktiv hudlidelse som har krevd systemisk behandling i løpet av det siste året.
• Historie om rabdomyolyse.

• Samtidige øyesykdommer:

  • Pasienter med glaukom i anamnesen, tidligere retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes.
  • Pasienter med anamnes på retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, slik som anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO.
  • Pasienter med aktive eller kroniske, visuelt signifikante hornhinneforstyrrelser, andre aktive okulære tilstander som krever pågående behandling eller klinisk signifikant hornhinnesykdom som forhindrer tilstrekkelig overvåking av legemiddelindusert keratopati. Eksempler på visuelt signifikante hornhinneforstyrrelser inkluderer hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater. Visuelt signifikante hornhinneforstyrrelser inkluderer IKKE tørre øyne, blefaritt og ukompliserte hornhinneerosjoner.
• Pasienter med en historie med overfølsomhet overfor noen av de aktive (avutometinib, defactinib, encorafenib) eller inaktive ingrediensene i undersøkelsesproduktene.

• Eksponering for medisiner (med eller uten resepter), kosttilskudd, urtemedisiner eller matvarer med potensial for legemiddelinteraksjoner med studieintervensjoner innen 14 dager før den første dosen med studieintervensjon og i løpet av behandlingen, inkludert:

  • Sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med både avutometinib og defactinib.
  • Sterke CYP2C9-hemmere eller -induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med defactinib.
  • Sterke P-glykoprotein (P-gp) hemmere eller induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med både avutometinib og defactinib.
  • Sterke brystkreftresistensprotein (BCRP)-hemmere eller -induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med avutometinib.
• Samtidig behandling med warfarin. Pasienter som trenger antikoagulasjon, men ikke kan seponere warfarin, må ekskluderes fra studien.
• Deltakere som tar andre forbudte medisiner i henhold til protokollen, inkludert kreftbehandling eller undersøkelsesmidler og kolonistimulerende faktorer (CSF). En utvaskingsperiode med forbudte medisiner i en periode på minst fem halveringstider eller som klinisk indisert bør inntreffe før behandlingsstart.
• Diagnostisering av en annen malignitet innen ≤ 2 år før studieregistrering, bortsett fra de som anses å være tilstrekkelig behandlet uten tegn på sykdom eller symptomer og/eller vil ikke kreve behandling i løpet av studiens varighet (dvs. hudkreft i basalcelle eller plateepitel, karsinom in situ i brystet, blæren eller livmorhalsen, eller lavgradig prostatakreft med Gleason-score ≤ 6)
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer (f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, ute av stand til å svelge medisiner, [forsøkspersonene får kanskje ikke narkotika gjennom en ernæringssonde], sosiale/psykologiske problemer osv.)
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere forsøkspersonens evne til å forstå emneinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.