Дефактиниб и авуметиниб с энкорафенибом или без него для лечения пациентов с метастазами в головной мозг меланомы кожи (DETERMINE)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
• Предоставить письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования по мнению исследователя. Следует отметить, что если у субъекта есть нарушения, которые не позволяют ему/ей предоставить письменное согласие, сайт может следовать местным институциональным процедурам для получения согласия.
• Гистологически подтвержденный диагноз меланомы кожи с рентгенологически подтвержденными метастазами в головной мозг.

• Перед регистрацией у пациента должна быть опухоль с известным мутационным статусом RAS, BRAF и NF1 с использованием проверенного метода тестирования.

  • Когорта А: RAS, BRAF, NF1 или тройной дикий тип.
  • Когорта B: BRAF V600E или BRAF V600K.

• Должен иметься как минимум 1 нелеченый (без предварительной резекции или облучения целевого поражения) паренхиматозный метастаз в головной мозг с минимальным размером ≥ 0,5 см в диаметре и максимальным размером ≤ 4 см в диаметре, измеренным на МРТ с усилением гадолинием в последовательности T1.

  • Примечание. Субъект мог ранее пройти резекцию или лучевую терапию по поводу предшествующих метастазов в головной мозг.
• Должен получить как минимум 1 линию предшествующей системной иммунотерапии.
• В когорте B пациенты, возможно, ранее получали 1 линию терапии ингибиторами BRAF или MEK.
• Статус работоспособности ECOG 0 или 1 или показатель Карновского >= 70.

• Адекватный костный мозг, функция органов и лабораторные показатели:

  • АНК ≥ 1,5 × 109/л;
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл с переливанием крови или без него;
  • Тромбоциты ≥100 000/мм2;
  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН; у пациентов с метастазами в печени ≤ 5 × ВГН;
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН; ПРИМЕЧАНИЕ. Могут быть включены пациенты с подтвержденным синдромом Жильбера или гипербилирубинемией непеченочной причины (например, гемолиз, гематома).
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН; ИЛИ рассчитанный клиренс креатинина > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта; ИЛИ расчетная скорость клубочковой фильтрации > 50 мл/мин/1,73 м2.

  • Международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) следующим образом:

    • При отсутствии терапевтического намерения антикоагулянтной терапии у пациента:

      • МНО < 1,5 × ВГН.
      • ПВ < 1,5 × ВГН.
      • АЧТВ < 1,5 × ВГН.
      • МНО или ПВ и АЧТВ в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту учреждения).
• Женщины (любая женщина, назначенная при рождении), которые не находятся в постменопаузе (т. е. менее 2 лет после последней менструации) или хирургически стерильны (отсутствие яичников и/или матки) и ведут половую жизнь, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность и соглашаетесь использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты мужского пола (любое лицо, которому при рождении назначен мужчина) с репродуктивным потенциалом должны избегать беременности у партнеров, которые являются женщинами детородного потенциала, и такие партнеры не должны рассматривать возможность забеременеть во время исследования и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения или дольше, если требуется. местными властями. Пациенты мужского пола считаются обладающими репродуктивным потенциалом, если они не стерильны навсегда в результате двусторонней орхидэктомии или вазэктомии с соответствующими поствазэктомическими документами об отсутствии сперматозоидов в эякуляте.
• Адекватное восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5 от токсичности, связанной с любым предыдущим лечением, за исключением случаев, когда НЯ являются клинически незначительными и/или стабильными на поддерживающей терапии по мнению лечащего исследователя. Исключения включают алопецию и периферическую нейропатию степени ≤ 2.

Критерий исключения:

• Прием других следственных агентов.
• Предыдущая системная противораковая терапия или любая исследуемая терапия ≤ 28 дней или в течение пяти периодов полувыведения до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче.
• Пациенты с симптоматическим метастазированием в головной мозг, определяемым как неврологические симптомы с локализацией, обусловленной нелеченными метастазами в головной мозг с тяжестью >= 2 степени по критериям CTCAE.
• Аллергия или гиперчувствительность в анамнезе к любому из исследуемых препаратов или любому из их вспомогательных веществ.
• Неспособность глотать и сохранять исследуемый препарат.
• Увеальная меланома или меланома слизистой оболочки.
• Лептоменингеальные метастазы в анамнезе или в настоящее время.
• QTc > 450 мс для мужчин и QTc > 470 мс для женщин.
• Любое кровотечение или кровотечение ≥ 3 степени по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI) или внутричерепное кровоизлияние 2 степени в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Неконтролируемое или тяжелое заболевание сердца (например, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, коронарное стентирование или шунтирование в течение последних 6 месяцев до начала исследуемого лечения), симптоматическая застойная сердечная недостаточность, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия (включая трепетание/фибрилляцию предсердий). ), потребность в инотропной поддержке или использовании устройств при сердечных заболеваниях (например, кардиостимуляторах/дефибрилляторах) или гипертонии (пациенты с систолическим артериальным давлением [АД] > 160 мм рт. ст. или диастолическим АД > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медицинское лечение, исключить).
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, медленно прогрессирующая одышка и непродуктивный кашель, саркоидоз, силикоз, идиопатический легочный фиброз, легочный гиперчувствительный пневмонит или симптоматический плевральный выпот.
• Активное, известное или предполагаемое неконтролируемое аутоиммунное заболевание, потребовавшее терапии в течение последних 2 лет, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото, склеродермию, узелковый полиартериит или аутоиммунный гепатит.
• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения. Примечание. В этом исследовании имеют право участвовать участники, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.
• Системная активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физическое обследование, рентгенологические данные и тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)) или гепатит C. Примечание: участники с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител против гепатита B [anti-HBc] и отсутствие HBsAg). Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• В анамнезе геморрагический диатез (независимо от степени тяжести) при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию.
• Любое состояние, которое может сделать пациента несоответствующим процедурам исследования и/или требованиям исследования, по мнению исследователя.
• Активное заболевание кожи, потребовавшее системной терапии в течение последнего года.
• История рабдомиолиза.

• Сопутствующие глазные заболевания:

  • Пациенты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОВО), предрасполагающими факторами для РВО, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет.
  • Пациенты с патологией сетчатки в анамнезе или с признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска развития ОВС, внутриглазным давлением > 21 мм рт. ст. по данным тонометрии или другой значительной глазной патологией, такой как анатомические аномалии, повышающие риск развития ОВС.
  • Пациенты с активными или хроническими, визуально значимыми заболеваниями роговицы, другими активными заболеваниями глаз, требующими постоянной терапии, или клинически значимыми заболеваниями роговицы, которые препятствуют адекватному мониторингу лекарственной кератопатии. Примеры визуально значимых нарушений роговицы включают дегенерацию роговицы, активный или рецидивирующий кератит и другие формы серьезных воспалительных состояний поверхности глаза. Визуально значимые нарушения роговицы НЕ включают сухость глаз, блефарит и неосложненные эрозии роговицы.
• Пациенты с гиперчувствительностью в анамнезе к любому из активных (авутометиниб, дефактиниб, энкорафениб) или неактивных ингредиентов исследуемых препаратов.

• Воздействие лекарств (по рецепту или без него), добавок, лекарственных средств растительного происхождения или продуктов питания, потенциально способных к лекарственному взаимодействию с исследуемыми вмешательствами, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства и во время курса терапии, включая:

  • Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 из-за потенциального лекарственного взаимодействия как с авуметинибом, так и с дефактинибом.
  • Сильные ингибиторы или индукторы CYP2C9 из-за потенциального лекарственного взаимодействия с дефактинибом.
  • Сильные ингибиторы или индукторы P-гликопротеина (P-gp) из-за потенциального лекарственного взаимодействия как с авуметинибом, так и с дефактинибом.
  • Сильные ингибиторы или индукторы белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) из-за потенциального лекарственного взаимодействия с авуметинибом.
• Сопутствующее лечение варфарином. Пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия, но не могут прекратить прием варфарина, должны быть исключены из исследования.
• Участники, принимающие другие запрещенные лекарства по протоколу, включая противораковую терапию или исследуемые агенты и колониестимулирующие факторы (КСФ). Перед началом лечения должен произойти период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее пяти периодов полувыведения или по клиническим показаниям.
• Диагноз другого злокачественного новообразования в течение ≤ 2 лет до включения в исследование, за исключением тех, которые считаются пролеченными адекватно, без признаков заболевания или симптомов и/или не требуют терапии в течение периода исследования (т. е. базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки или рак предстательной железы низкой степени злокачественности с оценкой Глисона ≤ 6)
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием к участию субъекта в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования (например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство, [субъекты не могут получать прием препарата через зонд], социальные/психологические проблемы и т. д.).
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность субъекта понимать информацию о субъекте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершать исследование.