Defactinib och Avutometinib, med eller utan Encorafenib, för behandling av patienter med hjärnmetastaser från kutant melanom (DETERMINE)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
• Ge skriftligt informerat samtycke och följ studieprotokollet enligt bedömningen av utredaren. Observera att om försökspersonen har en funktionsnedsättning som hindrar honom/henne från att ge skriftligt samtycke, kan webbplatsen följa lokala institutionella rutiner för att erhålla samtycke.
• Histologiskt bekräftad diagnos av kutant melanom med radiografiskt bekräftade metastaser till hjärnan.

• Måste ha en tumör med känd RAS-, BRAF- och NF1-mutationsstatus med en validerad testmetod före inskrivning.

  • Kohort A: RAS, BRAF, NF1 eller trippel vildtyp
  • Kohort B: BRAF V600E eller BRAF V600K

• Måste ha minst 1 obehandlad (ingen tidigare resektion eller strålning av målskadan) parenkymal hjärnmetastas med minimal dimension på ≥ 0,5 cm diameter och maximal dimension ≤ 4 cm diameter, mätt från en gadoliniumförstärkt MRI T1-sekvens.

  • Obs: Försökspersonen kan ha fått tidigare resektion eller strålbehandling för tidigare hjärnmetastaser.
• Måste ha fått minst 1 rad tidigare systemisk immunterapi.
• För kohort B, kan ha fått 1 rad tidigare behandling med BRAF- eller MEK-hämmare.
• En ECOG-prestandastatus på 0 eller 1, eller Karnofsky-poäng >= 70

• Adekvata benmärg, organfunktion och laboratorieparametrar:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L;
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL med eller utan transfusioner;
  • Blodplättar ≥100 000/mm2;
  • AST och ALAT ≤ 2,5 × ULN; hos patienter med levermetastaser ≤ 5 × ULN;
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; OBS: Patienter med dokumenterat Gilberts syndrom eller hyperbilirubinemi på grund av icke-hepatisk orsak (t.ex. hemolys, hematom) kan registreras
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; ELLER beräknat kreatininclearance > 50 ml/min med Cockcroft-Gaults formel; ELLER uppskattad glomerulär filtrationshastighet > 50 ml/min/1,73 m2.

  • Internationellt normaliserat förhållande (INR), protrombintid (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) enligt följande:

    • I avsaknad av terapeutisk avsikt att antikoagulera patienten:

      • INR < 1,5 × ULN.
      • PT < 1,5 × ULN.
      • aPTT < 1,5 × ULN.
      • INR eller PT och aPTT inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden på institutionen).
• För kvinnor (alla individer som tilldelas kvinna vid födseln) som inte är postmenopausala (dvs < 2 år efter senaste menstruation) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder) och som är sexuellt aktiva, måste ha ett negativt serumgraviditetstest och samtycker till att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Manliga patienter (alla individer som tilldelas en man vid födseln) med reproduktionspotential måste undvika graviditet hos partner som är kvinnor i fertil ålder, och sådana partner bör inte överväga att bli gravida under studien och under minst 90 dagar efter att behandlingen har avbrutits eller längre om så begärs av lokala myndigheter. Manliga patienter anses ha reproduktionspotential såvida de inte är permanent sterila genom bilateral orkidektomi eller vasektomerade med lämplig post-vasektomidokumentation om frånvaro av spermier i ejakulatet.
• Adekvat återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling enligt den behandlande utredaren. Undantag inkluderar alopeci och perifer neuropati grad ≤ 2.

Exklusions kriterier:

• Ta emot andra undersökningsmedel.
• Tidigare systemisk anti-cancerterapi eller någon undersökningsterapi ≤ 28 dagar eller inom fem halveringstider innan studiebehandling påbörjas, beroende på vilket som är kortast.
• Patienter med symtomatisk hjärnmetastaser, definierade som neurologiska symtom med lokalisering hänförlig till obehandlade hjärnmetastaser med svårighetsgrad >= Grad 2 enligt CTCAE-kriterier.
• Historik med allergi eller överkänslighet mot någon av studiebehandlingarna eller något av deras hjälpämnen.
• Oförmåga att svälja och behålla studiebehandlingen.
• Uveal eller mukosalt melanom.
• Historik av eller aktuella leptomeningeala metastaser.
• QTc > 450 ms om hane och QTc > 470 ms om hona.
• Varje blödning eller blödningshändelse som är ≥ Grad 3 baserat på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) eller grad 2 intrakraniell blödning inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Okontrollerad eller allvarlig hjärtsjukdom (t.ex. historia av instabil angina, hjärtinfarkt, kranskärlsstentning eller bypasskirurgi under de senaste 6 månaderna innan studiebehandlingen påbörjades), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer) ), krav på inotropiskt stöd eller användning av enheter för hjärttillstånd (t.ex. pacemaker/defibrillator) eller hypertoni (patienter med systoliskt blodtryck [BP] på > 160 mm Hg eller diastoliskt blodtryck på > 100 mm Hg trots optimal medicinsk behandling är ska uteslutas).
• Historik med interstitiell lungsjukdom, historia av långsamt progressiv dyspné och improduktiv hosta, sarkoidos, silikos, idiopatisk lungfibros, pulmonell överkänslighetspneumonit eller symtomatisk pleurautgjutning.
• Aktiv, känd eller misstänkt okontrollerad autoimmun sjukdom, som krävde behandling under de senaste 2 åren, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, Hashimotos tyreoidit, sklerodermi, polyarteritis nodosa eller autoimmun hepatit.
• Känd HIV-infektion med en detekterbar virusmängd inom 6 månader efter förväntad behandlingsstart. Obs: Deltagare på effektiv antiretroviral terapi med en odetekterbar virusmängd inom 6 månader efter den förväntade starten av behandlingen är berättigade till denna studie.
• Systemisk aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning, radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat) eller hepatit C. Obs: Deltagare med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Deltagare som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Historik med blödningsdiates (oavsett svårighetsgrad) i frånvaro av terapeutisk antikoagulering.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsad till pågående eller aktiv infektion.
• Alla tillstånd som kan göra att patienten inte följer studieprocedurerna och/eller studiekraven, enligt bedömningen av utredaren.
• Aktiv hudsjukdom som har krävt systemisk terapi under det senaste året.
• Historik om rabdomyolys.

• Samtidiga ögonsjukdomar:

  • Patienter med glaukom i anamnesen, anamnes på retinal venocklusion (RVO), predisponerande faktorer för RVO, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes.
  • Patienter med anamnes på retinal patologi eller tecken på synlig retinal patologi som anses vara en riskfaktor för RVO, intraokulärt tryck > 21 mm Hg mätt med tonometri, eller annan signifikant okulär patologi, såsom anatomiska abnormiteter som ökar risken för RVO.
  • Patienter med aktiva eller kroniska, visuellt signifikanta hornhinnestörningar, andra aktiva okulära tillstånd som kräver pågående terapi eller kliniskt signifikant hornhinnesjukdom som förhindrar adekvat övervakning av läkemedelsinducerad keratopati. Exempel på visuellt signifikanta hornhinnestörningar inkluderar hornhinnedegeneration, aktiv eller återkommande keratit och andra former av allvarliga okulära ytinflammatoriska tillstånd. Visuellt signifikanta hornhinnestörningar inkluderar INTE torra ögon, blefarit och okomplicerad hornhinneerosion.
• Patienter med en historia av överkänslighet mot någon av de aktiva (avutometinib, defactinib, encorafenib) eller inaktiva ingredienserna i undersökningsprodukterna.

• Exponering för mediciner (med eller utan recept), kosttillskott, naturläkemedel eller livsmedel med potential för läkemedelsinteraktioner med studieinterventioner inom 14 dagar före den första dosen av studieinterventionen och under behandlingens gång, inklusive:

  • Starka CYP3A4-hämmare eller inducerare, på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner med både avutometinib och defactinib.
  • Starka CYP2C9-hämmare eller inducerare, på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner med defactinib.
  • Starka P-glykoprotein (P-gp) hämmare eller inducerare, på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner med både avutometinib och defactinib.
  • Starka hämmare eller inducerare av bröstcancerresistensprotein (BCRP), på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner med avutometinib.
• Samtidig behandling med warfarin. Patienter som behöver antikoagulering men inte kan avbryta warfarin måste uteslutas från studien.
• Deltagare som tar andra förbjudna mediciner enligt protokollet, inklusive anticancerterapi eller undersökningsmedel och kolonistimulerande faktorer (CSF). En uttvättningsperiod med förbjudna mediciner under en period på minst fem halveringstider eller enligt klinisk indikation bör inträffa innan behandlingen påbörjas.
• Diagnosen av en annan malignitet inom ≤ 2 år före studieregistreringen, förutom de som anses vara adekvat behandlade utan tecken på sjukdom eller symtom och/eller kommer inte att kräva terapi under studiens varaktighet (d.v.s. hudcancer i basalceller eller skivepitelceller, karcinom in situ i bröstet, urinblåsan eller livmoderhalsen, eller låggradig prostatacancer med Gleason Score ≤ 6)
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera försökspersonens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer (t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja medicin, [försökspersoner kanske inte får drog genom en sond], sociala/psykologiska problem, etc.)
• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra försökspersonens förmåga att förstå ämnesinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien.