피부 흑색종으로 인한 뇌 전이 환자의 치료를 위한 데팩티닙 및 아부토메티닙(앙코라페닙 포함 또는 제외) (DETERMINE)

포함 기준:

• 사전 동의 시점의 연령 ≥ 18세.
• 서면 동의서를 제공하고 연구자가 판단한 연구 프로토콜을 준수하십시오. 참고로, 피험자에게 서면 동의를 제공할 수 없는 장애가 있는 경우 사이트는 동의를 얻기 위해 현지 제도적 절차를 따를 수 있습니다.
• 조직학적으로 확인된 피부 흑색종 진단은 방사선학적으로 뇌로의 전이가 확인되었습니다.

• 등록 전에 검증된 테스트 방법을 사용하여 RAS, BRAF 및 NF1 돌연변이 상태가 알려진 종양이 있어야 합니다.

  • 코호트 A: RAS, BRAF, NF1 또는 삼중 야생형
  • 코호트 B: BRAF V600E 또는 BRAF V600K

• 가돌리늄 강화 MRI T1 시퀀스에서 측정했을 때 최소 직경이 ≥ 0.5cm 직경이고 최대 직경이 ≤ 4cm 직경인 치료되지 않은(표적 병변의 사전 절제나 방사선 치료가 없는) 실질 뇌 전이가 1개 이상 있어야 합니다.

  • 참고: 피험자는 이전에 뇌 전이로 인해 절제술이나 방사선 치료를 받은 적이 있을 수 있습니다.
• 이전에 최소 1차의 전신 면역치료를 받았어야 합니다.
• 코호트 B의 경우, 이전에 1차 BRAF 또는 MEK 억제제 요법을 받았을 수 있습니다.
• ECOG 수행 상태가 0 또는 1이거나 Karnofsky 점수 >= 70

• 적절한 골수, 기관 기능 및 실험실 매개변수:

  • ANC ≥ 1.5 × 109/L;
  • 수혈 유무에 관계없이 헤모글로빈 ≥ 9g/dL;
  • 혈소판 ≥100,000/mm2;
  • AST 및 ALT ≤ 2.5 × ULN; 간 전이가 5 × ULN 이하인 환자의 경우;
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN; 참고: 길버트 증후군 또는 간 이외의 원인(예: 용혈, 혈종)으로 인한 고빌리루빈혈증이 있는 환자는 등록할 수 있습니다.
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN; 또는 Cockcroft-Gault 공식으로 크레아티닌 청소율 > 50mL/분을 계산했습니다. 또는 추정 사구체 여과율 > 50mL/분/1.73m2.

  • 국제 표준화 비율(INR), 프로트롬빈 시간(PT) 또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)은 다음과 같습니다.

    • 환자의 항응고를 위한 치료적 의도가 없는 경우:

      • INR < 1.5 × ULN.
      • PT < 1.5 × ULN.
      • aPTT < 1.5 × ULN.
      • 치료 한도 ​​내에서 INR 또는 PT 및 aPTT(기관의 의료 표준에 따름).
• 폐경기(즉, 마지막 월경 후 2년 미만) 또는 수술 불임(난소 및/또는 자궁 없음)이 아니고 성적으로 활동적인 여성(출생 시 지정된 여성)의 경우 음성 혈청 임신 테스트를 받아야 하며 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다.
• 가임 남성 환자(태어날 때 남성으로 지정된 모든 개인)는 가임 여성인 파트너와의 임신을 피해야 하며, 그러한 파트너는 연구 기간 동안 및 치료 중단 후 최소 90일 동안 또는 요청하는 경우 그 이상 동안 임신을 고려해서는 안 됩니다. 지방 당국에 의해. 남성 환자는 양측 고환 절제술로 영구적으로 불임이 되거나 정관 절제술을 받은 후 사정 시 정자가 없다는 적절한 기록이 없으면 생식 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.
• AE(들)이 임상적으로 중요하지 않거나 치료 조사자에 따라 지지 요법에 안정적이지 않는 한 이전 치료와 관련된 독성으로부터 기준선 또는 1등급 CTCAE v5 이하로 적절하게 회복됩니다. 탈모증과 말초 신경병증 등급이 2등급 이하인 경우는 예외입니다.

제외 기준:

• 다른 조사요원을 접수합니다.
• 이전 전신 항암 요법 또는 연구용 요법 ≤ 28일 또는 연구 치료 시작 전 반감기 5개 이내(둘 중 더 짧은 기준).
• CTCAE 기준에 따라 중증도 >= 2등급인 치료되지 않은 뇌 전이에 기인한 국소적 신경학적 증상으로 정의된 증상성 뇌 전이 환자.
• 연구 치료제 또는 그 부형제에 대한 알레르기 또는 과민증 병력.
• 연구 치료제를 삼키거나 유지할 수 없음.
• 포도막 또는 점막 흑색종.
• 연수막 전이의 병력 또는 현재.
• 남성의 경우 QTc > 450msec, 여성의 경우 QTc > 470msec.
• 연구 치료 시작 전 4주 이내에 국립 암 연구소(NCI)의 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 또는 2등급 두개내 출혈을 기준으로 ≥ 3등급인 출혈 또는 출혈 사례.
• 조절되지 않거나 중증 심장 질환(예: 연구 치료 시작 전 지난 6개월 이내에 불안정 협심증, 심근경색, 관상동맥 스텐트 삽입 또는 우회술 병력), 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 심각한 심장 부정맥(심방 조동/세동 포함) ), 심장 질환(예: 심장박동기/제세동기) 또는 고혈압(최적의 의학적 관리에도 불구하고 수축기 혈압[BP]이 > 160mmHg이거나 이완기 혈압이 > 100mmHg인 환자의 경우 수축기 지지 또는 장치 사용에 대한 요구 사항은 다음과 같습니다. 제외됩니다).
• 간질성 폐질환의 병력, 천천히 진행되는 호흡 곤란 및 비생산적인 기침, 유육종증, 규폐증, 특발성 폐 섬유증, 폐 과민성 폐렴 또는 증상이 있는 흉막 삼출의 병력.
• 전신홍반루푸스, 하시모토갑상선염, 피부경화증, 결절다발동맥염 또는 자가면역간염을 포함하되 이에 국한되지 않고 지난 2년 동안 치료가 필요했던 활성, 알려졌거나 의심되는 조절되지 않는 자가면역 질환.
• 예상되는 치료 시작 후 6개월 이내에 검출 가능한 바이러스 수치가 있는 HIV 감염이 알려진 경우. 참고: 예상되는 치료 시작 후 6개월 이내에 바이러스 수치가 감지되지 않는 효과적인 항레트로바이러스 치료를 받는 참가자는 이 시험에 참여할 수 있습니다.
• 결핵(임상 병력, 신체 검사, 방사선학적 소견 및 현지 관행에 따른 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과) 또는 C형 간염을 포함한 전신 활동성 감염. 참고: 참가자 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 핵심 항체(항-HBc)의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 경우 자격이 있습니다. C형 간염(HCV) 항체에 양성인 참가자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
• 치료적 항응고제가 없는 상태에서 출혈 체질(중증도와 상관없이)의 병력.
• 진행 중이거나 활동 중인 감염을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환.
• 연구자가 판단한 바와 같이 환자가 연구 절차 및/또는 연구 요구 사항을 준수하지 않게 만들 수 있는 모든 상태.
• 지난 1년 이내에 전신치료가 필요한 활동성 피부질환.
• 횡문근융해증의 역사.

• 동시 안구 장애:

  • 녹내장 병력, 망막정맥폐쇄(RVO) 병력, 조절되지 않는 고혈압, 조절되지 않는 당뇨병을 포함한 RVO 소인이 있는 환자.
  • 망막 병리 병력이 있거나 RVO의 위험 요인으로 간주되는 눈에 보이는 망막 병리의 증거가 있는 환자, 안압계로 측정한 안압 > 21mmHg, 또는 RVO 위험을 증가시키는 해부학적 이상과 같은 기타 중요한 안구 병리학이 있는 환자.
  • 활성 또는 만성, 시각적으로 유의미한 각막 장애, 지속적인 치료가 필요한 기타 활성 안구 질환 또는 약물 유발성 각막병증의 적절한 모니터링을 방해하는 임상적으로 유의미한 각막 질환이 있는 환자. 시각적으로 중요한 각막 장애의 예로는 각막 변성, 활동성 또는 재발성 각막염, 기타 심각한 안구 표면 염증 상태가 있습니다. 시각적으로 심각한 각막 장애에는 안구 건조증, 안검염, 단순 각막 침식이 포함되지 않습니다.
• 임상시험용 제품의 활성 성분(아부토메티닙, 데팩티닙, 엔코라페닙) 또는 비활성 성분에 과민증 병력이 있는 환자.

• 첫 번째 연구 개입 전 14일 이내에 그리고 치료 과정 동안 다음을 포함하여 약물(처방전 유무에 관계없이), 보충제, 약초 요법 또는 연구 개입과의 약물-약물 상호 작용 가능성이 있는 식품에 노출:

  • 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제. 아부토메티닙과 데팩티닙 모두와의 잠재적인 약물-약물 상호작용 때문입니다.
  • 디팩티닙과의 잠재적인 약물간 상호작용으로 인해 강력한 CYP2C9 억제제 또는 유도제.
  • 강력한 P-당단백질(P-gp) 억제제 또는 유도제. 아부토메티닙과 데팩티닙 모두와의 잠재적인 약물-약물 상호작용 때문입니다.
  • 아부토메티닙과의 잠재적인 약물간 상호작용으로 인해 강력한 유방암 저항성 단백질(BCRP) 억제제 또는 유도제.
• 와파린과 병용치료. 항응고제가 필요하지만 와파린을 중단할 수 없는 환자는 연구에서 제외되어야 합니다.
• 항암 요법이나 임상시험용 약물, 집락자극인자(CSF) 등 프로토콜에 따라 기타 금지된 약물을 복용하는 참가자. 최소 5번의 반감기 동안 또는 임상적으로 지시된 기간 동안 금지 약물의 휴약 기간이 치료 시작 전에 발생해야 합니다.
• 연구 등록 전 2년 이내에 다른 악성 종양으로 진단된 경우. 단, 질병이나 증상의 증거가 없고/또는 연구 기간 동안 치료가 필요하지 않은 것으로 간주되는 경우는 제외됩니다(즉, 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 유방, 방광 또는 자궁경부의 상피내 암종, 또는 글리슨 점수가 6 이하인 저등급 전립선암)
• 연구자의 판단에 따라 안전성 문제 또는 임상 연구 절차 준수로 인해 피험자의 임상 연구 참여가 금기되는 기타 모든 상태(예: 감염/염증, 장폐색, 약물을 삼킬 수 없음, [피험자는 이 약을 투여받지 못할 수 있음) 튜브를 통한 약물 투여], 사회적/심리적 문제 등)
• 피험자 정보를 이해하고 사전 동의를 제공하며 연구 프로토콜을 준수하거나 연구를 완료하는 피험자의 능력을 손상시킬 수 있는 의학적, 정신적, 인지적 또는 기타 상태.