Defaktinib i awutometynib, z enkorafenibem lub bez, w leczeniu pacjentów z przerzutami czerniaka skóry do mózgu (DETERMINE)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Należy wyrazić pisemną świadomą zgodę i przestrzegać protokołu badania zgodnie z oceną Badacza. Należy zauważyć, że jeśli podmiot ma upośledzenie uniemożliwiające mu wyrażenie pisemnej zgody, w witrynie można zastosować lokalne procedury instytucjonalne w celu uzyskania zgody.
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie czerniaka skóry z radiologicznie potwierdzonymi przerzutami do mózgu.

• Przed rejestracją kandydat musi mieć guz ze znanym statusem mutacji RAS, BRAF i NF1, co stwierdzono przy zastosowaniu zwalidowanej metody testowej.

  • Kohorta A: RAS, BRAF, NF1 lub potrójny typ dziki
  • Kohorta B: BRAF V600E lub BRAF V600K

• Musi mieć co najmniej 1 nieleczony (bez wcześniejszej resekcji lub naświetlania docelowej zmiany chorobowej) miąższowy przerzut do mózgu o minimalnym wymiarze ≥ 0,5 cm średnicy i maksymalnym wymiarze ≤ 4 cm średnicy, mierzonym na podstawie sekwencji MRI T1 wzmocnionej gadolinem.

  • Uwaga: Pacjent mógł przejść wcześniej resekcję lub radioterapię z powodu wcześniejszych przerzutów do mózgu.
• Musi otrzymać co najmniej 1 linię immunoterapii ogólnoustrojowej.
• W przypadku Kohorty B pacjenci mogli otrzymać wcześniej 1 linię terapii inhibitorem BRAF lub MEK.
• Stan sprawności ECOG wynoszący 0 lub 1 lub wynik Karnofsky’ego >= 70

• Odpowiednie parametry szpiku kostnego, czynności narządów i parametrów laboratoryjnych:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/l;
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl z transfuzjami lub bez;
  • płytki krwi ≥100 000/mm2;
  • AST i ALT ≤ 2,5 × GGN; u chorych z przerzutami do wątroby ≤ 5 × GGN;
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × GGN; UWAGA: Do badania można włączyć pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta lub hiperbilirubinemią z przyczyn innych niż wątrobowe (np. hemoliza, krwiak).
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN; LUB obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta; LUB szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej > 50 ml/min/1,73 m2.

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) w następujący sposób:

    • W przypadku braku zamiaru terapeutycznego polegającego na leczeniu przeciwzakrzepowym pacjenta:

      • INR < 1,5 × GGN.
      • PT < 1,5 × GGN.
      • aPTT < 1,5 × GGN.
      • INR lub PT i aPTT w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym obowiązującym w placówce).
• W przypadku kobiet (każdej osoby płci żeńskiej przydzielonej po urodzeniu), które nie są w okresie pomenopauzalnym (tj. < 2 lata od ostatniej miesiączki) lub nie są chirurgicznie sterylne (brak jajników i/lub macicy) i które są aktywne seksualnie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy i wyrażają zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mężczyźni (dowolny mężczyzna przypisany przy urodzeniu jako mężczyzna) w wieku rozrodczym muszą unikać ciąży u partnerek będących kobietami w wieku rozrodczym, a partnerki takie nie powinny rozważać zajścia w ciążę w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia lub dłużej, jeśli zostanie to wymagane przez władze lokalne. Uważa się, że mężczyźni są w stanie rozrodczym, jeśli nie są trwale sterylni po obustronnej orchidektomii lub wazektomii, z odpowiednią dokumentacją po wazektomii stwierdzającą brak plemników w ejakulacie.
• Odpowiedni powrót do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1. CTCAE v5 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że działania niepożądane są nieistotne klinicznie i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego według prowadzącego badacza. Wyjątkiem są łysienie i neuropatia obwodowa stopnia ≤ 2.

Kryteria wyłączenia:

• Przyjmowanie innych agentów dochodzeniowych.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub jakakolwiek terapia eksperymentalna ≤ 28 dni lub w ciągu pięciu okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia badanego, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu, zdefiniowanymi jako objawy neurologiczne o lokalizacji związanej z nieleczonymi przerzutami do mózgu, o nasileniu >= stopnia 2 według kryteriów CTCAE.
• Historia alergii lub nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Niemożność połknięcia i utrzymania badanego leku.
• Czerniak błony naczyniowej oka lub błony śluzowej.
• Historia lub obecne przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
• QTc > 450 ms u mężczyzn i QTc > 470 ms u kobiet.
• Każdy krwotok lub zdarzenie krwawienia ≥ stopnia 3. w oparciu o wspólne kryteria terminologiczne zdarzenia niepożądanego (CTCAE) opracowane przez Narodowy Instytut Raka (NCI) lub krwotok śródczaszkowy 2. stopnia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Niekontrolowana lub ciężka choroba serca (np. niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, wszczepienie stentu wieńcowego lub operacja bajpasów w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego w wywiadzie), objawowa zastoinowa niewydolność serca, poważna niekontrolowana arytmia serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków) ), konieczność stosowania środków inotropowych lub stosowania urządzeń przy chorobach serca (np. rozruszników serca/defibrylatorów) lub nadciśnienia tętniczego (pacjenci, u których ciśnienie skurczowe [BP] wynosi > 160 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mm Hg, pomimo optymalnego postępowania leczniczego, są zostać wykluczony).
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, powoli postępująca duszność i bezproduktywny kaszel, sarkoidoza, krzemica, idiopatyczne zwłóknienie płuc, zapalenie płuc z powodu nadwrażliwości płuc lub objawowy wysięk opłucnowy.
• Aktywna, znana lub podejrzewana niekontrolowana choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia w ciągu ostatnich 2 lat, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie tarczycy typu Hashimoto, twardzina skóry, guzkowe zapalenie tętnic lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby.
• Znane zakażenie wirusem HIV z wykrywalną miano wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia. Uwaga: Do badania kwalifikują się uczestnicy poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.
• Aktywne zakażenie ogólnoustrojowe, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe, wyniki badań radiologicznych i badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na antygen powierzchniowy HBV (HBsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Uwaga: uczestnicy z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV (definiowaną jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Uczestnicy, którzy mają przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV), kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.
• Historia skazy krwotocznej (niezależnie od ciężkości) w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja.
• Każdy stan, który według oceny badacza może sprawić, że pacjent nie zastosuje się do procedur badania i/lub wymagań badania.
• Aktywna choroba skóry, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku.
• Historia rabdomiolizy.

• Współistniejące zaburzenia oczu:

  • Pacjenci z jaskrą w wywiadzie, niedrożnością żył siatkówki (RVO), czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą.
  • Pacjenci z patologią siatkówki w wywiadzie lub objawami widocznej patologii siatkówki uważanej za czynnik ryzyka RVO, ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mm Hg mierzonym tonometrią lub inną istotną patologią oka, taką jak nieprawidłowości anatomiczne zwiększające ryzyko RVO.
  • Pacjenci z aktywnymi lub przewlekłymi, istotnymi wizualnie zaburzeniami rogówki, innymi aktywnymi schorzeniami oczu wymagającymi ciągłego leczenia lub klinicznie istotną chorobą rogówki, która uniemożliwia odpowiednie monitorowanie keratopatii polekowej. Przykłady wizualnie znaczących zaburzeń rogówki obejmują zwyrodnienie rogówki, aktywne lub nawracające zapalenie rogówki i inne formy poważnych stanów zapalnych powierzchni oka. Wizualnie istotne zaburzenia rogówki NIE obejmują suchości oczu, zapalenia powiek i niepowikłanych nadżerek rogówki.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowała nadwrażliwość na którykolwiek aktywny (awutometynib, defactinib, enkorafenib) lub nieaktywny składnik badanych produktów.

• Narażenie na leki (na receptę lub bez), suplementy, leki ziołowe lub żywność mogącą wchodzić w interakcje lekowe z interwencjami objętymi badaniem w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji oraz w trakcie terapii, w tym:

  • Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 ze względu na potencjalne interakcje lekowe zarówno z awutometynibem, jak i defaktynibem.
  • Silne inhibitory lub induktory CYP2C9 ze względu na potencjalne interakcje lekowe z defactinibem.
  • Silne inhibitory lub induktory glikoproteiny P (P-gp) ze względu na potencjalne interakcje lekowe zarówno z awutometynibem, jak i defactinibem.
  • Silne inhibitory lub induktory białka oporności raka piersi (BCRP) ze względu na potencjalne interakcje lekowe z awutometynibem.
• Jednoczesne leczenie warfaryną. Z badania należy wykluczyć pacjentów wymagających leczenia przeciwzakrzepowego, ale nie mogących przerwać stosowania warfaryny.
• Uczestnicy przyjmujący inne leki zabronione zgodnie z protokołem, w tym terapię przeciwnowotworową lub środki badane i czynniki stymulujące kolonie (CSF). Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej pięciu okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu ≤ 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem tych, które uznano za odpowiednio leczone, bez objawów choroby lub objawów i/lub które nie będą wymagały leczenia w czasie trwania badania (tj. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy lub rak prostaty o niskim stopniu złośliwości w skali Gleasona ≤ 6)
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału uczestnika w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego (np. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, niemożność połykania leków, [pacjenci mogą nie otrzymać lek przez sondę], kwestie społeczne/psychologiczne itp.)
• Stany medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą utrudniać uczestnikowi zrozumienie informacji na temat przedmiotu, wyrażenie świadomej zgody, przestrzeganie protokołu badania lub ukończenie badania.