Defactinib en Avutometinib, met of zonder Encorafenib, voor de behandeling van patiënten met hersenmetastasen door huidmelanoom (DETERMINE)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Zorg voor schriftelijke geïnformeerde toestemming en voldoe aan het onderzoeksprotocol zoals beoordeeld door de onderzoeker. Let op: als de proefpersoon een beperking heeft waardoor hij/zij geen schriftelijke toestemming kan geven, kan de site lokale institutionele procedures volgen om toestemming te verkrijgen.
• Histologisch bevestigde diagnose van huidmelanoom met radiografisch bevestigde metastasen naar de hersenen.

• Moet vóór inschrijving een tumor hebben met een bekende RAS-, BRAF- en NF1-mutatiestatus met behulp van een gevalideerde testmethode.

  • Cohort A: RAS, BRAF, NF1 of drievoudig wildtype
  • Cohort B: BRAF V600E of BRAF V600K

• Moet minimaal 1 onbehandelde (geen voorafgaande resectie of bestraling van de doellaesie) parenchymale hersenmetastasen hebben met een minimale afmeting van ≥ 0,5 cm diameter en maximale afmeting ≤ 4 cm diameter, gemeten aan de hand van een met gadolinium versterkte MRI T1-sequentie.

  • Opmerking: De proefpersoon heeft mogelijk eerder een resectie of bestralingstherapie ondergaan vanwege eerdere hersenmetastasen.
• Moet minimaal 1 lijn systemische immunotherapie hebben gekregen.
• Voor cohort B: mogelijk 1 lijn eerdere behandeling met BRAF- of MEK-remmers.
• Een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1, of Karnofsky-score >= 70

• Adequaat beenmerg, orgaanfunctie en laboratoriumparameters:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/l;
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl met of zonder transfusies;
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mm2;
  • AST en ALT ≤ 2,5 × ULN; bij patiënten met levermetastasen ≤ 5 x ULN;
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN; OPMERKING: Patiënten met gedocumenteerd Gilbert-syndroom of hyperbilirubinemie als gevolg van een niet-hepatische oorzaak (bijv. hemolyse, hematoom) kunnen worden geïncludeerd
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN; OF berekende creatinineklaring > 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule; OF geschatte glomerulaire filtratiesnelheid > 50 ml/min/1,73m2.

  • Internationaal genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) als volgt:

    • Bij gebrek aan therapeutische intentie om de patiënt te anticoaguleren:

      • INR < 1,5 × ULN.
      • PT < 1,5 × ULN.
      • aPTT < 1,5 × ULN.
      • INR of PT en aPTT binnen therapeutische grenzen (volgens de medische standaard in de instelling).
• Voor vrouwen (elke individuele toegewezen vrouw bij de geboorte) die niet postmenopauzaal zijn (dwz < 2 jaar na de laatste menstruatie) of chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder) en die seksueel actief zijn, moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke patiënten (elke individuele man die bij de geboorte een man is toegewezen) met reproductieve potentie moeten zwangerschap vermijden bij partners die vrouwen zijn die zwanger kunnen worden, en dergelijke partners mogen niet overwegen zwanger te worden tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen nadat de behandeling is stopgezet, of langer indien gevraagd. door lokale autoriteiten. Van mannelijke patiënten wordt aangenomen dat ze reproductief potentieel hebben, tenzij ze permanent steriel zijn door bilaterale orchideectomie of gevasectomeerd zijn met passende post-vasectomiedocumentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat.
• Voldoende herstel tot baseline of ≤ graad 1 CTCAE v5 van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie volgens de behandelende onderzoeker. Uitzonderingen zijn onder meer alopecia en perifere neuropathie graad ≤ 2.

Uitsluitingscriteria:

• Het ontvangen van andere onderzoeksagenten.
• Eerdere systemische antikankertherapie of een onderzoekstherapie ≤ 28 dagen of binnen vijf halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van welke van de twee korter is.
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen, gedefinieerd als neurologische symptomen waarvan de lokalisatie kan worden toegeschreven aan onbehandelde hersenmetastasen met een ernst >= graad 2 volgens CTCAE-criteria.
• Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen of een van de hulpstoffen.
• Onvermogen om de onderzoeksbehandeling te slikken en vast te houden.
• Uveaal of mucosaal melanoom.
• Geschiedenis van of huidige leptomeningeale metastasen.
• QTc > 450 msec bij mannen en QTc > 470 msec bij vrouwen.
• Elke bloeding of bloeding die ≥ graad 3 is op basis van de Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI) of intracraniale bloeding graad 2 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Ongecontroleerde of ernstige hartziekte (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van instabiele angina pectoris, myocardinfarct, coronaire stentplaatsing of bypass-operatie in de laatste 6 maanden voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling), symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen (waaronder atriale flutter/fibrillatie ), vereiste van inotrope ondersteuning of gebruik van apparaten voor hartaandoeningen (bijv. pacemakers/defibrillatoren) of hypertensie (patiënten met een systolische bloeddruk [BP] van > 160 mm Hg of een diastolische bloeddruk van > 100 mm Hg, ondanks optimale medische behandeling, worden uitgesloten worden).
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van langzaam progressieve kortademigheid en onproductieve hoest, sarcoïdose, silicose, idiopathische longfibrose, pulmonale overgevoeligheidspneumonitis of symptomatische pleurale effusie.
• Actieve, bekende of vermoede ongecontroleerde auto-immuunziekte, waarvoor in de afgelopen 2 jaar therapie nodig was, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, Hashimotos-thyroïditis, sclerodermie, polyarteritis nodosa of auto-immuunhepatitis.
• Bekende HIV-infectie met een detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling. Let op: Deelnemers die effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling komen in aanmerking voor deze studie.
• Systemisch actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, radiografische bevindingen en tbc-testen omvat in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief resultaat voor HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)) of hepatitis C. Opmerking: deelnemers met een vroegere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (ongeacht de ernst) bij afwezigheid van therapeutische antistolling.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie.
• Elke aandoening waardoor de patiënt zich niet aan de onderzoeksprocedures en/of onderzoeksvereisten houdt, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Actieve huidaandoening waarvoor in de afgelopen 1 jaar systemische therapie nodig was.
• Geschiedenis van rabdomyolyse.

• Gelijktijdige oogaandoeningen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom, een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van retinale pathologie of bewijs van zichtbare retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten met tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen.
  • Patiënten met actieve of chronische, visueel significante hoornvliesaandoeningen, andere actieve oogaandoeningen die voortdurende therapie vereisen of een klinisch significante hoornvliesziekte die adequate monitoring van door geneesmiddelen geïnduceerde keratopathie verhindert. Voorbeelden van visueel significante hoornvliesaandoeningen omvatten degeneratie van het hoornvlies, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontstekingsaandoeningen aan het oogoppervlak. Visueel significante hoornvliesaandoeningen omvatten GEEN droge ogen, blefaritis en ongecompliceerde hoornvlieserosies.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor één van de actieve (avutometinib, defactinib, encorafenib) of inactieve ingrediënten van de onderzoeksproducten.

• Blootstelling aan medicijnen (met of zonder recept), supplementen, kruidengeneesmiddelen of voedingsmiddelen met potentieel voor geneesmiddelinteracties met onderzoeksinterventies binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en tijdens het verloop van de therapie, waaronder:

  • Sterke CYP3A4-remmers of -inductoren, vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met zowel avutometinib als defactinib.
  • Sterke CYP2C9-remmers of -inductoren, vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met defactinib.
  • Sterke P-glycoproteïne (P-gp)-remmers of -inductoren, vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met zowel avutometinib als defactinib.
  • Sterke remmers of inductoren van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met avutometinib.
• Gelijktijdige behandeling met warfarine. Patiënten die antistolling nodig hebben maar warfarine niet kunnen stopzetten, moeten van het onderzoek worden uitgesloten.
• Deelnemers die volgens het protocol andere verboden medicijnen gebruiken, waaronder antikankertherapie of onderzoeksagentia en koloniestimulerende factoren (CSF's). Vóór aanvang van de behandeling moet er een wash-outperiode van verboden medicijnen plaatsvinden gedurende een periode van ten minste vijf halfwaardetijden of zoals klinisch geïndiceerd.
• De diagnose van een andere maligniteit binnen ≤ 2 jaar vóór deelname aan het onderzoek, behalve voor die gevallen waarvan wordt aangenomen dat ze adequaat worden behandeld zonder bewijs van ziekte of symptomen en/of waarvoor geen therapie nodig is tijdens de duur van het onderzoek (d.w.z. basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoom in situ van de borst, blaas of baarmoederhals, of laaggradige prostaatkanker met Gleason-score ≤ 6)
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische onderzoeksprocedures (bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat zijn medicatie te slikken, [proefpersonen krijgen mogelijk niet de medicijn via een voedingssonde], sociale/psychologische problemen, enz.)
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de proefpersoon in gevaar kunnen brengen om de informatie over de proefpersoon te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien.