Defactinib e Avutometinib, con o senza encorafenib, per il trattamento di pazienti con metastasi cerebrali da melanoma cutaneo (DETERMINE)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
• Fornire il consenso informato scritto e rispettare il protocollo dello studio a giudizio dello sperimentatore. Da notare che se il soggetto ha una disabilità che gli impedisce di fornire il consenso scritto, il sito può seguire le procedure istituzionali locali per ottenere il consenso.
• Diagnosi confermata istologicamente di melanoma cutaneo con metastasi cerebrali confermate radiograficamente.

• Deve avere un tumore con stato di mutazione noto di RAS, BRAF e NF1 utilizzando un metodo di test convalidato prima dell'arruolamento.

  • Coorte A: RAS, BRAF, NF1 o triplo tipo selvatico
  • Coorte B: BRAF V600E o BRAF V600K

• Deve avere almeno 1 metastasi cerebrale parenchimale non trattata (nessuna precedente resezione o radioterapia della lesione target) con dimensione minima ≥ 0,5 cm di diametro e dimensione massima ≤ 4 cm di diametro, misurata da una sequenza MRI T1 con gadolinio.

  • Nota: il soggetto potrebbe aver ricevuto una precedente resezione o radioterapia per precedenti metastasi cerebrali.
• Deve aver ricevuto almeno 1 linea di immunoterapia sistemica precedente.
• Per la coorte B, potrebbe aver ricevuto 1 linea di precedente terapia con inibitori di BRAF o MEK.
• Un Performance Status ECOG pari a 0 o 1 o un punteggio Karnofsky >= 70

• Midollo osseo, funzionalità degli organi e parametri di laboratorio adeguati:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L;
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL con o senza trasfusioni;
  • Piastrine ≥100.000/mm2;
  • AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; in pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 × ULN;
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; NOTA: possono essere arruolati pazienti con sindrome di Gilbert documentata o iperbilirubinemia dovuta a cause non epatiche (ad es. emolisi, ematoma)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN; OPPURE clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault; OPPURE velocità di filtrazione glomerulare stimata > 50 ml/min/1,73 m2.

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) come segue:

    • In assenza di intento terapeutico di anticoagulare il paziente:

      • INR < 1,5 × ULN.
      • PT < 1,5 × ULN.
      • aPTT < 1,5 × ULN.
      • INR o PT e aPTT entro i limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto).
• Per le donne (qualsiasi individuo assegnato come donna alla nascita) che non sono in postmenopausa (cioè < 2 anni dopo l'ultima mestruazione) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero) e che sono sessualmente attive, devono avere un test di gravidanza su siero negativo e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata dello studio e per i 30 giorni successivi all'ultima dose del farmaco in studio.
• I pazienti di sesso maschile (qualsiasi individuo assegnato come maschio alla nascita) potenzialmente riproduttivi devono evitare la gravidanza in partner che sono donne in età fertile e tali partner non devono prendere in considerazione la possibilità di rimanere incinte durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento o più a lungo se richiesto da parte degli enti locali. I pazienti di sesso maschile sono considerati potenzialmente riproduttivi a meno che non siano permanentemente sterili mediante orchidectomia bilaterale o vasectomizzati con adeguata documentazione post-vasectomia di assenza di sperma nell'eiaculato.
• Adeguato recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5 dalle tossicità correlate a eventuali trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto secondo lo sperimentatore curante. Le eccezioni includono l'alopecia e la neuropatia periferica di grado ≤ 2.

Criteri di esclusione:

• Ricevere altri agenti sperimentali.
• Precedente terapia antitumorale sistemica o qualsiasi terapia sperimentale ≤ 28 giorni o entro cinque emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia il periodo più breve.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche, definite come sintomi neurologici con localizzazione attribuibile a metastasi cerebrali non trattate con gravità >= Grado 2 secondo i criteri CTCAE.
• Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Impossibilità di deglutire e trattenere il trattamento in studio.
• Melanoma uveale o della mucosa.
• Storia o attuali metastasi leptomeningee.
• QTc > 450 msec se maschio e QTc > 470 msec se femmina.
• Qualsiasi emorragia o evento di sanguinamento di grado ≥ 3 in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) o emorragia intracranica di grado 2 entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Malattia cardiaca incontrollata o grave (ad es., storia di angina instabile, infarto miocardico, stent coronarico o intervento di bypass negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca grave non controllata (incluso flutter/fibrillazione atriale ), necessità di supporto inotropo o uso di dispositivi per patologie cardiache (ad es. pacemaker/defibrillatori) o ipertensione (pazienti con pressione arteriosa sistolica [PA] > 160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg nonostante una gestione medica ottimale sono da escludere).
• Storia di malattia polmonare interstiziale, storia di dispnea lentamente progressiva e tosse improduttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o versamento pleurico sintomatico.
• Malattia autoimmune non controllata attiva, nota o sospetta, che ha richiesto terapia negli ultimi 2 anni, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, tiroidite di Hashimotos, sclerodermia, poliarterite nodosa o epatite autoimmune.
• Infezione nota da HIV con carica virale rilevabile entro 6 mesi dall’inizio previsto del trattamento. Nota: i partecipanti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento sono idonei per questo studio.
• Infezione sistemica attiva inclusa tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)) o epatite C. Nota: partecipanti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I partecipanti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Anamnesi di diatesi emorragica (indipendentemente dalla gravità) in assenza di terapia anticoagulante.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva.
• Qualsiasi condizione che potrebbe rendere il paziente non conforme alle procedure dello studio e/o ai requisiti dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
• Disturbo cutaneo attivo che ha richiesto una terapia sistemica nell'ultimo anno.
• Storia di rabdomiolisi.

• Disturbi oculari concomitanti:

  • Pazienti con storia di glaucoma, storia di occlusione della vena retinica (RVO), fattori predisponenti alla RVO, inclusa ipertensione non controllata, diabete non controllato.
  • Pazienti con storia di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
  • Pazienti con disturbi corneali attivi o cronici visivamente significativi, altre condizioni oculari attive che richiedono una terapia continua o malattia corneale clinicamente significativa che impedisce un adeguato monitoraggio della cheratopatia indotta da farmaci. Esempi di disturbi corneali visivamente significativi includono degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare. I disturbi corneali visivamente significativi NON includono secchezza oculare, blefarite ed erosioni corneali non complicate.
• Pazienti con una storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti attivi (avutometinib, defactinib, encorafenib) o inattivi dei prodotti sperimentali.

• Esposizione a farmaci (con o senza prescrizione), integratori, rimedi erboristici o alimenti con potenziale interazione farmaco-farmaco con interventi in studio entro 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio e durante il corso della terapia, tra cui:

  • Forti inibitori o induttori del CYP3A4, a causa di potenziali interazioni farmacologiche sia con avutometinib che con defactinib.
  • Forti inibitori o induttori del CYP2C9, a causa di potenziali interazioni farmacologiche con defactinib.
  • Forti inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp), a causa di potenziali interazioni farmacologiche sia con avutometinib che con defactinib.
  • Forti inibitori o induttori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), a causa di potenziali interazioni farmacologiche con avutometinib.
• Trattamento concomitante con warfarin. I pazienti che necessitano di terapia anticoagulante ma che non possono sospendere il warfarin devono essere esclusi dallo studio.
• Partecipanti che assumono altri farmaci proibiti nel protocollo, inclusa la terapia antitumorale o agenti sperimentali e fattori stimolanti le colonie (CSF). Prima dell’inizio del trattamento dovrebbe verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno cinque emivite o come clinicamente indicato.
• La diagnosi di un altro tumore maligno entro ≤ 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione di quelli considerati adeguatamente trattati senza evidenza di malattia o sintomi e/o che non richiederanno terapia durante la durata dello studio (ad esempio, cancro della pelle basocellulare o squamoso, carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice, o cancro della prostata di basso grado con punteggio di Gleason ≤ 6)
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o di conformità alle procedure dello studio clinico (ad esempio, infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire il farmaco, [i soggetti potrebbero non ricevere il farmaco attraverso una sonda], problemi sociali/psicologici, ecc.)
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che potrebbero compromettere la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sul soggetto, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo di studio o completare lo studio.