Defactinibe e Avutometinibe, com ou sem Encorafenibe, para o tratamento de pacientes com metástases cerebrais de melanoma cutâneo (DETERMINE)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
• Fornecer consentimento informado por escrito e cumprir o protocolo do estudo conforme julgado pelo investigador. É importante ressaltar que se o sujeito tiver uma deficiência que o impeça de fornecer consentimento por escrito, o site poderá seguir procedimentos institucionais locais para obter consentimento.
• Diagnóstico histologicamente confirmado de melanoma cutâneo com metástases para o cérebro confirmadas radiograficamente.

• Deve ter um tumor com status conhecido de mutação RAS, BRAF e NF1 usando um método de teste validado antes da inscrição.

  • Coorte A: RAS, BRAF, NF1 ou tipo selvagem triplo
  • Coorte B: BRAF V600E ou BRAF V600K

• Deve ter pelo menos 1 metástase cerebral parenquimatosa não tratada (sem ressecção prévia ou radiação da lesão alvo) com dimensão mínima de ≥ 0,5 cm de diâmetro e dimensão máxima ≤ 4 cm de diâmetro, medida a partir de uma sequência T1 de ressonância magnética aprimorada com gadolínio.

  • Nota: O sujeito pode ter recebido ressecção ou radioterapia prévia para metástases cerebrais anteriores.
• Deve ter recebido pelo menos 1 linha de imunoterapia sistêmica anterior.
• Para a Coorte B, pode ter recebido 1 linha de terapia anterior com inibidor de BRAF ou MEK.
• Um status de desempenho ECOG de 0 ou 1, ou pontuação de Karnofsky >= 70

• Medula óssea adequada, função orgânica e parâmetros laboratoriais:

  • CAN ≥ 1,5 × 109/L;
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL com ou sem transfusões;
  • Plaquetas ≥100.000/mm2;
  • AST e ALT ≤ 2,5 × LSN; em pacientes com metástases hepáticas ≤ 5 × LSN;
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; NOTA: Pacientes com síndrome de Gilbert documentada ou hiperbilirrubinemia devido a causa não hepática (por exemplo, hemólise, hematoma) podem ser inscritos
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN; OU depuração de creatinina calculada > 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault; OU taxa de filtração glomerular estimada > 50 mL/min/1,73m2.

  • Razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) da seguinte forma:

    • Na ausência de intenção terapêutica de anticoagular o paciente:

      • INR < 1,5 × LSN.
      • PT < 1,5 × LSN.
      • APTT < 1,5 × LSN.
      • INR ou PT e aPTT dentro dos limites terapêuticos (conforme padrão médico da instituição).
• Para mulheres (qualquer indivíduo designado como mulher ao nascer) que não estejam na pós-menopausa (ou seja, < 2 anos após a última menstruação) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero) e que sejam sexualmente ativas, devem ter um teste sérico de gravidez negativo e concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Pacientes do sexo masculino (qualquer indivíduo designado como homem ao nascer) com potencial reprodutivo devem evitar a gravidez em parceiras que sejam mulheres com potencial para engravidar, e tais parceiras não devem considerar engravidar durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a interrupção do tratamento ou por mais tempo, se solicitado pelas autoridades locais. Pacientes do sexo masculino são considerados com potencial reprodutivo, a menos que sejam permanentemente estéreis por orquidectomia bilateral ou vasectomizados com documentação pós-vasectomia apropriada de ausência de espermatozoides na ejaculação.
• Recuperação adequada até a linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​em terapia de suporte de acordo com o investigador responsável pelo tratamento. As exceções incluem alopecia e neuropatia periférica grau ≤ 2.

Critério de exclusão:

• Recebendo outros agentes investigativos.
• Terapia anticâncer sistêmica anterior ou qualquer terapia experimental ≤ 28 dias ou dentro de cinco meias-vidas antes de iniciar o tratamento do estudo, o que for mais curto.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas, definidas como sintomas neurológicos com localização atribuível a metástases cerebrais não tratadas com gravidade >= Grau 2 pelos critérios CTCAE.
• História de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes.
• Incapacidade de engolir e reter o tratamento do estudo.
• Melanoma uveal ou mucoso.
• História ou metástases leptomeníngeas atuais.
• QTc > 450 ms se for homem e QTc > 470 ms se for mulher.
• Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ Grau 3 com base nos Critérios de Terminologia Comum para Evento Adverso (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) ou hemorragia intracraniana de Grau 2 nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Doença cardíaca grave ou não controlada (por exemplo, história de angina instável, infarto do miocárdio, implante de stent coronário ou cirurgia de bypass nos últimos 6 meses antes do início do tratamento do estudo), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave não controlada (incluindo flutter/fibrilação atrial ), necessidade de suporte inotrópico ou uso de dispositivos para problemas cardíacos (por exemplo, marca-passos/desfibriladores) ou hipertensão (pacientes com pressão arterial [PA] sistólica > 160 mm Hg ou PA diastólica > 100 mm Hg apesar do manejo médico ideal são ser excluído).
• História de doença pulmonar intersticial, história de dispneia lentamente progressiva e tosse improdutiva, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite de hipersensibilidade pulmonar ou derrame pleural sintomático.
• Doença autoimune não controlada ativa, conhecida ou suspeita, que exigiu terapia nos últimos 2 anos, incluindo, mas não se limitando a, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerodermia, poliarterite nodosa ou hepatite autoimune.
• Infecção conhecida por HIV com carga viral detectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento. Nota: Os participantes em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento são elegíveis para este estudo.
• Infecção sistémica activa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico, resultados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antigénio de superfície do VHB (HBsAg)) ou hepatite C. Nota: Participantes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Os participantes positivos para anticorpos da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
• História de diátese hemorrágica (independentemente da gravidade) na ausência de anticoagulação terapêutica.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa.
• Qualquer condição que possa fazer com que o paciente não cumpra os procedimentos e/ou requisitos do estudo, conforme julgado pelo Investigador.
• Distúrbio cutâneo ativo que exigiu terapia sistêmica no último ano.
• História de rabdomiólise.

• Distúrbios oculares concomitantes:

  • Pacientes com história de glaucoma, história de oclusão da veia retiniana (OVR), fatores predisponentes para OVR, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada.
  • Pacientes com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível que seja considerada um fator de risco para OVR, pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de OVR.
  • Pacientes com distúrbios da córnea visualmente significativos, ativos ou crônicos, outras condições oculares ativas que requerem terapia contínua ou doença da córnea clinicamente significativa que impede o monitoramento adequado da ceratopatia induzida por medicamentos. Exemplos de distúrbios da córnea visualmente significativos incluem degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular. Distúrbios da córnea visualmente significativos NÃO incluem olhos secos, blefarite e erosões da córnea não complicadas.
• Pacientes com histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes ativos (avutometinibe, defactinibe, encorafenibe) ou inativos dos produtos sob investigação.

• Exposição a medicamentos (com ou sem prescrição), suplementos, remédios fitoterápicos ou alimentos com potencial para interações medicamentosas com as intervenções do estudo nos 14 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo e durante o curso da terapia, incluindo:

  • Inibidores ou indutores fortes do CYP3A4, devido a potenciais interações medicamentosas com avutometinib e defactinib.
  • Inibidores ou indutores fortes do CYP2C9, devido a potenciais interações medicamentosas com defactinibe.
  • Fortes inibidores ou indutores da glicoproteína P (P-gp), devido a potenciais interações medicamentosas com avutometinibe e defactinibe.
  • Inibidores ou indutores fortes da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), devido a potenciais interações medicamentosas com avutometinibe.
• Tratamento concomitante com varfarina. Pacientes que necessitam de anticoagulação, mas não podem descontinuar a varfarina, devem ser excluídos do estudo.
• Participantes que tomam outros medicamentos proibidos no protocolo, incluindo terapia anticâncer ou agentes investigacionais e fatores estimuladores de colônias (CSFs). Um período de eliminação de medicamentos proibidos por um período de pelo menos cinco meias-vidas ou conforme indicação clínica deve ocorrer antes do início do tratamento.
• O diagnóstico de outra doença maligna dentro de ≤ 2 anos antes da inscrição no estudo, exceto aqueles considerados tratados adequadamente, sem evidência de doença ou sintomas e/ou que não exigirão terapia durante a duração do estudo (ou seja, câncer de pele de células basais ou de células escamosas, carcinoma in situ da mama, bexiga ou colo do útero, ou câncer de próstata de baixo grau com escore de Gleason ≤ 6)
• Qualquer outra condição que possa, no julgamento do Investigador, contraindicar a participação do sujeito no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico (por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicação, [os sujeitos podem não receber o droga através de um tubo de alimentação], questões sociais/psicológicas, etc.)
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do sujeito de compreender as informações do sujeito, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.