Defactinib 和 Avutometinib（联合或不联合恩科拉非尼）用于治疗皮肤黑色素瘤脑转移患者 (DETERMINE)

纳入标准：

• 知情同意时年龄≥18岁。
• 提供书面知情同意书并遵守研究者判断的研究方案。 值得注意的是，如果受试者有障碍而无法提供书面同意，则该网站可以遵循当地机构程序来获取同意。
• 经组织学证实的皮肤黑色素瘤诊断，并经放射学证实转移至脑部。

• 在入组前，必须使用经过验证的测试方法患有已知 RAS、BRAF 和 NF1 突变状态的肿瘤。

  • A 组：RAS、BRAF、NF1 或三重野生型
  • B 组：BRAF V600E 或 BRAF V600K

• 必须有至少 1 个未经治疗（未事先切除或放射目标病灶）的实质脑转移瘤，其最小尺寸≥ 0.5 厘米直径，最大尺寸≤ 4 厘米直径，通过钆增强 MRI T1 序列测量。

  • 注意：受试者可能已接受过先前脑转移的切除或放射治疗。
• 之前必须接受过至少 1 种全身免疫治疗。
• 对于 B 组，可能已接受过 1 种既往 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗。
• ECOG 表现状态为 0 或 1，或卡诺夫斯基评分 >= 70

• 充足的骨髓、器官功能和实验室参数：

  • ANC≥1.5×109/L；
  • 无论是否输血，血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
  • 血小板≥10万/mm2；
  • AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN；肝转移≤ 5 × ULN 的患者；
  • 总胆红素≤1.5×ULN；注：有记录的吉尔伯特综合征或非肝脏原因（例如溶血、血肿）导致高胆红素血症的患者可以入组
  • 血清肌酐≤1.5×ULN；或通过 Cockcroft-Gault 公式计算出肌酐清除率 > 50 mL/min；或估计肾小球滤过率 > 50 mL/min/1.73m2。

  • 国际标准化比值 (INR)、凝血酶原时间 (PT) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 如下：

    • 在没有抗凝治疗意图的情况下：

      • INR < 1.5 × ULN。
      • PT < 1.5 × ULN。
      • aPTT < 1.5 × ULN。
      • INR或PT和aPTT在治疗限度内（根据机构的医疗标准）。
• 对于未绝经后（即末次月经后 < 2 年）或未进行手术绝育（无卵巢和/或子宫）且性活跃的女性（出生时指定为女性的任何个人），血清妊娠试验必须呈阴性，并且同意在研究期间以及最后一次服用研究药物后 30 天内使用高效的避孕方法。
• 有生育潜力的男性患者（任何出生时指定为男性的个体）必须避免其伴侣是有生育能力的女性怀孕，并且此类伴侣不应在研究期间以及治疗停止后至少 90 天内考虑怀孕，或者如果需要更长时间由地方当局。 男性患者被认为具有生殖潜力，除非通过双侧睾丸切除术或输精管结扎术永久不育，并在输精管切除术后适当记录射精中没有精子。
• 与任何先前治疗相关的毒性充分恢复至基线或≤ 1 级 CTCAE v5，除非 AE 在临床上不显着和/或根据治疗研究者的支持治疗稳定。 例外情况包括脱发和 ≤ 2 级周围神经病变。

排除标准：

• 接收其他研究人员。
• 既往全身抗癌治疗或任何研究治疗≤28天或开始研究治疗前五个半衰期内，以较短者为准。
• 有症状的脑转移患者，定义为因未经治疗的脑转移而出现局部神经系统症状，且严重程度≥2级（根据 CTCAE 标准）。
• 对任何研究治疗或其任何赋形剂有过敏或超敏反应史。
• 无法吞咽和保留研究治疗药物。
• 葡萄膜或粘膜黑色素瘤。
• 有软脑膜转移史或当前的软脑膜转移。
• 如果男性 QTc > 450 毫秒，如果女性 QTc > 470 毫秒。
• 研究治疗开始前 4 周内发生根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) ≥ 3 级的任何出血或出血事件或 2 级颅内出血。
• 不受控制的或严重的心脏病（例如，在开始研究治疗前的最后 6 个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉支架置入术或搭桥手术史）、有症状的充血性心力衰竭、严重的不受控制的心律失常（包括心房扑动/颤动） ），需要正性肌力支持或使用心脏疾病设备（例如起搏器/除颤器）或高血压（尽管进行了最佳医疗管理，但收缩压 [BP] > 160 mm Hg 或舒张压 > 100 mm Hg 的患者被排除）。
• 有间质性肺疾病病史、缓慢进行性呼吸困难和干咳病史、结节病、矽肺、特发性肺纤维化、肺过敏性肺炎或症状性胸腔积液。
• 活动性、已知或疑似不受控制的自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要治疗，包括但不限于系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、硬皮病、结节性多动脉炎或自身免疫性肝炎。
• 在预计开始治疗后 6 个月内，已知 HIV 感染且病毒载量可检测到。 注意：在预计开始治疗后 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的参与者有资格参加本试验。
• 全身活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查、放射学检查结果和符合当地实践的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）或丙型肝炎。 注：参与者过去或已治愈的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗 HBc] 且不存在 HBsAg）符合资格。 仅当聚合酶链反应 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的参与者才有资格。
• 在没有抗凝治疗的情况下有出血素质史（无论严重程度）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染。
• 根据研究者的判断，任何可能导致患者不遵守研究程序和/或研究要求的情况。
• 过去 1 年内需要全身治疗的活动性皮肤病。
• 横纹肌溶解症史。

• 并发眼部疾病：

  • 有青光眼病史、视网膜静脉阻塞（RVO）病史、RVO诱发因素的患者，包括未控制的高血压、未控制的糖尿病。
  • 有视网膜病变史或有明显视网膜病变证据（被认为是 RVO 危险因素）、眼压测量测量的眼压 > 21 mm Hg 或其他显着眼部病变（例如增加 RVO 风险的解剖异常）的患者。
  • 患有活动性或慢性、视觉上显着的角膜疾病、需要持续治疗的其他活动性眼部疾病或妨碍对药物引起的角膜病变进行充分监测的临床显着角膜疾病的患者。 视觉上显着的角膜疾病的例子包括角膜变性、活动性或复发性角膜炎以及其他形式的严重眼表炎症病症。 视觉上显着的角膜疾病不包括干眼、睑缘炎和简单的角膜糜烂。
• 对研究产品的任何活性成分（avutometinib、defactinib、encorafenib）或非活性成分有过敏史的患者。

• 在首次研究干预剂量前 14 天内以及治疗过程中接触可能与研究干预产生药物相互作用的药物（有或没有处方）、补充剂、草药或食物，包括：

  • 强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂，由于与 avutometinib 和 defactinib 存在潜在的药物相互作用。
  • 由于与 defactinib 存在潜在的药物相互作用，因此是强 CYP2C9 抑制剂或诱导剂。
  • 由于与 avutometinib 和 defactinib 潜在的药物相互作用，强 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂或诱导剂。
  • 由于与 avutometinib 潜在的药物相互作用，强乳腺癌抗性蛋白 (BCRP) 抑制剂或诱导剂。
• 与华法林同时治疗。 需要抗凝治疗但不能停用华法林的患者必须被排除在研究之外。
• 参与者服用方案中的其他禁用药物，包括抗癌治疗或研究药物和集落刺激因子（CSF）。 在开始治疗之前，应进行至少五个半衰期或临床指示的禁用药物的清除期。
• 在研究入组前 ≤ 2 年内诊断出另一种恶性肿瘤，除非那些被认为经过充分治疗且没有疾病或症状证据和/或在研究期间不需要治疗的恶性肿瘤（即基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，乳腺癌、膀胱或子宫颈原位癌，或格里森评分 ≤ 6 的低度前列腺癌）
• 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序而禁止受试者参与临床研究的任何其他情况（例如，感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、[受试者可能无法接受通过饲管吸毒]、社会/心理问题等）
• 可能损害受试者理解受试者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医疗、精神、认知或其他状况。