Defaktinibi ja avutometinibi, encorafenibin kanssa tai ilman, sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on ihomelanoomasta aivometastaasseja (DETERMINE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
• Anna kirjallinen tietoinen suostumus ja noudata tutkijan arvioimaa tutkimuspöytäkirjaa. Huomaa, että jos tutkittavalla on vamma, joka estää häntä antamasta kirjallista suostumusta, sivusto voi noudattaa paikallisia institutionaalisia menettelyjä suostumuksen saamiseksi.
• Histologisesti vahvistettu diagnoosi ihomelanoomasta, jossa on radiografisesti vahvistetut etäpesäkkeet aivoihin.

• Sinulla on oltava kasvain, jonka RAS-, BRAF- ja NF1-mutaatiostatus tunnetaan validoitua testausmenetelmää käyttäen ennen ilmoittautumista.

  • Kohortti A: RAS, BRAF, NF1 tai kolminkertainen villityyppi
  • Kohortti B: BRAF V600E tai BRAF V600K

• Heillä on oltava vähintään yksi hoitamaton (ei aiempaa resektiota tai kohdevaurion säteilyä) parenkymaalinen aivometastaasi, jonka vähimmäismitta on ≥ 0,5 cm ja maksimimitta ≤ 4 cm, mitattuna gadoliinilla tehostetusta MRI T1 -sekvenssistä.

  • Huomautus: Koehenkilö on saattanut aiemmin saada resektiota tai sädehoitoa aikaisempien aivoetastaasien vuoksi.
• On täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi systeeminen immunoterapia.
• Kohorttia B varten hän on saattanut saada yhden linjan aikaisempaa BRAF- tai MEK-inhibiittorihoitoa.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 tai Karnofsky-pisteet >= 70

• Riittävä luuydin, elinten toiminta ja laboratorioparametrit:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L;
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl verensiirron kanssa tai ilman;
  • Verihiutaleet ≥100 000/mm2;
  • AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN; potilailla, joilla on maksametastaasit ≤ 5 × ULN;
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN; HUOMAA: Potilaita, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai hyperbilirubinemia, joka johtuu muusta kuin maksasta johtuvasta syystä (esim. hemolyysi, hematooma), voidaan ottaa mukaan.
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN; TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla; TAI arvioitu glomerulussuodatusnopeus > 50 ml/min/1,73 m2.

  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), protrombiiniaika (PT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) seuraavasti:

    • Jos terapeuttista tarkoitusta ei ole potilaan antikoagulaatioon:

      • INR < 1,5 × ULN.
      • PT < 1,5 × ULN.
      • aPTT < 1,5 × ULN.
      • INR tai PT ja aPTT terapeuttisissa rajoissa (laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan).
• Naisille (mikä tahansa syntymähetkellä nimetty nainen), jotka eivät ole postmenopausaalisilla (eli < 2 vuotta viimeisten kuukautisten jälkeen) tai kirurgisesti steriileillä (munasarjojen ja/tai kohtuun puuttuminen) ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ja suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Lisääntymiskykyisten miespotilaiden (kaikkien syntymähetkellä urospuolisten yksilöiden) on vältettävä raskautta kumppaneilla, jotka ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, ja tällaisten kumppanien ei tulisi harkita raskaaksi tulemista tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivään hoidon lopettamisen jälkeen tai pidempään, jos sitä pyydetään. paikallisten viranomaisten toimesta. Miespotilaiden katsotaan olevan lisääntymiskykyisiä, elleivät ne ole pysyvästi steriilejä kahdenvälisellä orkideanpoistolla tai vasektomoitua asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä.
• Riittävä toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa hoitavan tutkijan mukaan. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia aste ≤ 2.

Poissulkemiskriteerit:

• Muiden tutkimusaineiden vastaanottaminen.
• Aikaisempi systeeminen syöpähoito tai mikä tahansa tutkimushoito ≤ 28 päivää tai viiden puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Potilaat, joilla on oireinen aivometastaasi, jotka määritellään neurologisiksi oireiksi, jotka johtuvat hoitamattomista aivometastaaseista ja joiden vaikeusaste on > = aste 2 CTCAE-kriteerien mukaan.
• Aiempi allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimushoidolle tai jollekin niiden apuaineelle.
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää tutkimushoitoa.
• Uveaalisen tai limakalvon melanooma.
• Aiemmat tai nykyiset leptomeningeaaliset etäpesäkkeet.
• QTc > 450 ms, jos mies ja QTc > 470 ms, jos nainen.
• Mikä tahansa verenvuoto tai verenvuototapahtuma, joka on ≥ Grade 3 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event -kriteerien (CTCAE) perusteella, tai asteen 2 kallonsisäinen verenvuoto 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Hallitsematon tai vaikea sydänsairaus (esim. epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, sepelvaltimon stentointi tai ohitusleikkaus viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista), oireinen sydämen vajaatoiminta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä ), inotrooppisen tuen tai laitteiden (esim. sydämentahdistimet/defibrillaattorit) tai verenpainetaudin (potilaat, joiden systolinen verenpaine [BP] on > 160 mm Hg tai diastolinen verenpaine > 100 mm Hg optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta) vaatimus. jätettävä pois).
• Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, hitaasti etenevä hengenahdistus ja tuottamaton yskä, sarkoidoosi, silikoosi, idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkojen yliherkkyyskeuhkotulehdus tai oireinen keuhkopussin effuusio.
• Aktiivinen, tunnettu tai epäilty hallitsematon autoimmuunisairaus, joka on vaatinut hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeeminen lupus erythematosus, Hashimotos-tyreoidiitti, skleroderma, polyarteritis nodosa tai autoimmuunihepatiitti.
• Tunnettu HIV-infektio, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta. Huomautus: Osallistujat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuorma ei ole havaittavissa 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Systeeminen aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen, röntgenlöydökset ja tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos) tai hepatiitti C. Huomautus: Osallistujat Aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena) ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Aiempi verenvuotodiateesi (vakavuudesta riippumatta) ilman terapeuttista antikoagulaatiota.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio.
• Mikä tahansa tila, jonka vuoksi potilas ei noudata tutkimusmenettelyjä ja/tai tutkimusvaatimuksia tutkijan arvioiden mukaan.
• Aktiivinen ihosairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen vuoden aikana.
• Rabdomyolyysin historia.

• Samanaikaiset silmäsairaudet:

  • Potilaat, joilla on ollut glaukooma, verkkokalvon laskimotukos (RVO), RVO:lle altistavia tekijöitä, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes.
  • Potilaat, joilla on verkkokalvon patologia tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, silmänpaine > 21 mm Hg mitattuna tonometrialla tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO:n riskiä.
  • Potilaat, joilla on aktiivisia tai kroonisia, visuaalisesti merkittäviä sarveiskalvon häiriöitä, muita aktiivisia silmäsairauksia, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa tai kliinisesti merkittävä sarveiskalvosairaus, joka estää lääkkeiden aiheuttaman keratopatian riittävän seurannan. Esimerkkejä visuaalisesti merkittävistä sarveiskalvon häiriöistä ovat sarveiskalvon rappeuma, aktiivinen tai toistuva keratiitti ja muut vakavien silmän pinnan tulehdustilojen muodot. Visuaalisesti merkittäviä sarveiskalvon häiriöitä EIVÄT sisällä silmien kuivuminen, blefariitti ja komplisoitumattomat sarveiskalvon eroosiot.
• Potilaat, joilla on ollut yliherkkyys jollekin tutkimustuotteiden vaikuttavalle aineelle (avutometinibille, defactinibille, enkorafenibille) tai inaktiivisille aineosille.

• Altistuminen lääkkeille (reseptillä tai ilman), ravintolisille, rohdosvalmisteille tai elintarvikkeille, jotka voivat aiheuttaa lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia tutkimustoimenpiteiden aikana 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimustoimenpiteen annosta ja hoidon aikana, mukaan lukien:

  • Vahvat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat, jotka johtuvat mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista sekä avutometinibin että defactinibin kanssa.
  • Vahvat CYP2C9:n estäjät tai indusoijat, jotka johtuvat mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista defaktinibin kanssa.
  • Vahvat P-glykoproteiinin (P-gp) estäjät tai indusoijat, jotka johtuvat mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista sekä avutometinibin että defactinibin kanssa.
  • Vahvat rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjät tai indusoijat, jotka johtuvat mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista avutometinibin kanssa.
• Samanaikainen varfariinihoito. Potilaat, jotka tarvitsevat antikoagulaatiota mutta eivät voi keskeyttää varfariinihoitoa, on suljettava pois tutkimuksesta.
• Osallistujat, jotka käyttävät muita kiellettyjä lääkkeitä protokollan mukaan, mukaan lukien syöpähoito tai tutkimusaineet ja pesäkkeitä stimuloivat tekijät (CSF). Kiellettyjen lääkkeiden huuhtoutumisjakso, joka kestää vähintään viisi puoliintumisaikaa tai kliinisesti aiheellisen ajan, tulisi suorittaa ennen hoidon aloittamista.
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi ≤ 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, lukuun ottamatta niitä, joiden katsotaan saaneen riittävästi hoitoa ilman merkkejä taudista tai oireista ja/tai jotka eivät vaadi hoitoa tutkimuksen keston aikana (ts. tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, rinta-, virtsarakon tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai matala-asteinen eturauhassyöpä, Gleason-pistemäärä ≤ 6)
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenetelmien noudattamisen vuoksi (esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä, [koehenkilöt eivät välttämättä saa huume syöttöletkun kautta], sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne.)
• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää koehenkilön tietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun.