Defactinib und Avutometinib, mit oder ohne Encorafenib, zur Behandlung von Patienten mit Hirnmetastasen aufgrund eines kutanen Melanoms (DETERMINE)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab und befolgen Sie das vom Prüfarzt beurteilte Studienprotokoll. Zu beachten ist: Wenn die Person eine Beeinträchtigung hat, die sie daran hindert, eine schriftliche Einwilligung zu erteilen, kann die Website die örtlichen institutionellen Verfahren zur Einholung der Einwilligung befolgen.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines kutanen Melanoms mit radiologisch bestätigten Metastasen im Gehirn.

• Vor der Einschreibung muss ein Tumor mit bekanntem RAS-, BRAF- und NF1-Mutationsstatus unter Verwendung einer validierten Testmethode vorliegen.

  • Kohorte A: RAS, BRAF, NF1 oder dreifacher Wildtyp
  • Kohorte B: BRAF V600E oder BRAF V600K

• Muss mindestens eine unbehandelte (keine vorherige Resektion oder Bestrahlung der Zielläsion) parenchymale Hirnmetastase mit einer minimalen Abmessung von ≥ 0,5 cm Durchmesser und einer maximalen Abmessung von ≤ 4 cm Durchmesser aufweisen, gemessen anhand einer Gadolinium-verstärkten MRT-T1-Sequenz.

  • Hinweis: Der Patient hat möglicherweise zuvor eine Resektion oder Strahlentherapie wegen früherer Hirnmetastasen erhalten.
• Muss zuvor mindestens eine Linie einer systemischen Immuntherapie erhalten haben.
• Bei Kohorte B kann es sein, dass sie zuvor 1 Linie einer BRAF- oder MEK-Inhibitor-Therapie erhalten hat.
• Ein ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 oder ein Karnofsky-Score >= 70

• Ausreichende Knochenmarks-, Organfunktions- und Laborparameter:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L;
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl mit oder ohne Transfusionen;
  • Blutplättchen ≥100.000/mm2;
  • AST und ALT ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 × ULN;
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; HINWEIS: Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Hyperbilirubinämie aufgrund nicht hepatischer Ursachen (z. B. Hämolyse, Hämatom) können aufgenommen werden
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; ODER berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel; ODER geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 50 ml/min/1,73 m2.

  • International Normalised Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wie folgt:

    • Wenn keine therapeutische Absicht zur Antikoagulation des Patienten besteht:

      • INR < 1,5 × ULN.
      • PT < 1,5 × ULN.
      • aPTT < 1,5 × ULN.
      • INR oder PT und aPTT innerhalb therapeutischer Grenzen (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung).
• Für Frauen (jede Person, der bei der Geburt eine Frau zugewiesen wurde), die nicht postmenopausal (d. h. < 2 Jahre nach der letzten Menstruation) oder chirurgisch unfruchtbar (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) und sexuell aktiv sind, muss ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen stimmen zu, für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Männliche Patienten (jede Person, die bei der Geburt als männlich eingestuft wurde) im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft mit Partnerinnen vermeiden, bei denen es sich um Frauen im gebärfähigen Alter handelt. Diese Partner sollten während der Studie und für mindestens 90 Tage nach Absetzen der Behandlung oder länger, wenn gewünscht, keine Schwangerschaft in Betracht ziehen durch lokale Behörden. Männliche Patienten gelten als reproduktionsfähig, es sei denn, sie sind durch eine bilaterale Orchidektomie dauerhaft unfruchtbar oder werden einer Vasektomie unterzogen, wobei nach der Vasektomie entsprechend dokumentiert wird, dass im Ejakulat keine Spermien vorhanden sind.
• Angemessene Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5 nach Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die UE(s) sind laut behandelndem Prüfer klinisch nicht signifikant und/oder unter unterstützender Therapie stabil. Ausnahmen sind Alopezie und periphere Neuropathie Grad ≤ 2.

Ausschlusskriterien:

• Empfang anderer Ermittlungsbeamter.
• Vorherige systemische Krebstherapie oder eine Prüftherapie ≤ 28 Tage oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Patienten mit symptomatischer Hirnmetastasierung, definiert als neurologische Symptome mit einer Lokalisation, die auf unbehandelte Hirnmetastasen mit einem Schweregrad >= Grad 2 nach CTCAE-Kriterien zurückzuführen ist.
• Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken und beizubehalten.
• Aderhaut- oder Schleimhautmelanom.
• Vorgeschichte oder aktuelle leptomeningeale Metastasen.
• QTc > 450 ms bei Männern und QTc > 470 ms bei Frauen.
• Jede Blutung oder jedes Blutungsereignis, das ≥ Grad 3 ist, basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) oder intrakranielle Blutung Grad 2 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Unkontrollierte oder schwere Herzerkrankung (z. B. Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Koronarstenting oder Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung), symptomatische Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörung (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern). ), die Notwendigkeit einer inotropen Unterstützung oder der Verwendung von Geräten für Herzerkrankungen (z. B. Herzschrittmacher/Defibrillatoren) oder Bluthochdruck (Patienten mit einem systolischen Blutdruck [BP] von > 160 mm Hg oder einem diastolischen Blutdruck von > 100 mm Hg trotz optimaler medizinischer Behandlung). ausgeschlossen werden).
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, Vorgeschichte von langsam fortschreitender Dyspnoe und unproduktivem Husten, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Überempfindlichkeitspneumonitis oder symptomatischem Pleuraerguss.
• Aktive, bekannte oder vermutete unkontrollierte Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine Therapie erforderte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyreoiditis, Sklerodermie, Polyarteriitis nodosa oder Autoimmunhepatitis.
• Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach voraussichtlichem Behandlungsbeginn. Hinweis: An dieser Studie können Teilnehmer teilnehmen, die eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und deren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn nicht nachweisbar ist.
• Systemisch aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung, Röntgenbefunde und TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) oder Hepatitis C. Hinweis: Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und das Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Teilnehmer mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
• Vorgeschichte einer Blutungsdiathese (unabhängig vom Schweregrad) ohne therapeutische Antikoagulation.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen.
• Jeder Zustand, der dazu führen könnte, dass der Patient die Studienabläufe und/oder Studienanforderungen nicht einhält, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Aktive Hauterkrankung, die innerhalb des letzten Jahres eine systemische Therapie erforderte.
• Geschichte der Rhabdomyolyse.

• Gleichzeitige Augenerkrankungen:

  • Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, einem Netzhautvenenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte und prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und unkontrolliertem Diabetes.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte einer Netzhautpathologie oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, einem Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen mittels Tonometrie, oder einer anderen signifikanten Augenpathologie, wie z. B. anatomischen Anomalien, die das RVO-Risiko erhöhen.
  • Patienten mit aktiven oder chronischen, visuell signifikanten Hornhauterkrankungen, anderen aktiven Augenerkrankungen, die eine fortlaufende Therapie erfordern, oder einer klinisch signifikanten Hornhauterkrankung, die eine angemessene Überwachung einer medikamenteninduzierten Keratopathie verhindert. Beispiele für visuell bedeutsame Hornhauterkrankungen sind Hornhautdegeneration, aktive oder wiederkehrende Keratitis und andere Formen schwerwiegender entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche. Zu den visuell signifikanten Hornhautstörungen zählen NICHT trockene Augen, Blepharitis und unkomplizierte Hornhauterosionen.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der aktiven (Avumetinib, Defactinib, Encorafenib) oder inaktiven Bestandteile der Prüfpräparate.

• Exposition gegenüber Medikamenten (mit oder ohne Rezept), Nahrungsergänzungsmitteln, pflanzlichen Heilmitteln oder Nahrungsmitteln mit Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit Studieninterventionen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention und während des Therapieverlaufs, einschließlich:

  • Starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen sowohl mit Avutometinib als auch mit Defactinib.
  • Starke CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Defactinib.
  • Starke P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren oder -Induktoren aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen sowohl mit Avutometinib als auch mit Defactinib.
  • Starke Inhibitoren oder Induktoren des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Avutometinib.
• Begleitbehandlung mit Warfarin. Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, aber Warfarin nicht absetzen können, müssen von der Studie ausgeschlossen werden.
• Teilnehmer, die andere im Protokoll verbotene Medikamente einnehmen, einschließlich Krebstherapie oder Prüfpräparate und koloniestimulierende Faktoren (CSFs). Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase verbotener Medikamente über einen Zeitraum von mindestens fünf Halbwertszeiten oder wie klinisch indiziert erfolgen.
• Die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von ≤ 2 Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme derjenigen, die als ausreichend behandelt gelten, keine Anzeichen einer Krankheit oder Symptome aufweisen und/oder während der Studiendauer keine Therapie benötigen (z. B. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ der Brust, Blase oder des Gebärmutterhalses oder niedriggradiger Prostatakrebs mit Gleason-Score ≤ 6)
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren kontraindizieren würde (z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, [Probanden erhalten möglicherweise nicht die Drogen durch eine Ernährungssonde], soziale/psychologische Probleme usw.)
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Informationen des Probanden zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.