Defactinib og Avutometinib, med eller uden Encorafenib, til behandling af patienter med hjernemetastaser fra kutan melanom (DETERMINE)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• Giv skriftligt informeret samtykke og overhold undersøgelsesprotokollen som vurderet af investigator. Bemærk, at hvis forsøgspersonen har en funktionsnedsættelse, der forhindrer ham/hende i at give skriftligt samtykke, kan webstedet følge lokale institutionelle procedurer for at opnå samtykke.
• Histologisk bekræftet diagnose af kutant melanom med radiografisk bekræftede metastaser til hjernen.

• Skal have en tumor med kendt RAS-, BRAF- og NF1-mutationsstatus ved hjælp af en valideret testmetode før tilmelding.

  • Kohorte A: RAS, BRAF, NF1 eller tredobbelt vildtype
  • Kohorte B: BRAF V600E eller BRAF V600K

• Skal have mindst 1 ubehandlet (ingen forudgående resektion eller stråling af mållæsionen) parenkymal hjernemetastase med minimal dimension på ≥ 0,5 cm diameter og maksimal dimension ≤ 4 cm diameter, målt fra en gadoliniumforstærket MRI T1-sekvens.

  • Bemærk: Forsøgspersonen kan have modtaget tidligere resektion eller strålebehandling for tidligere hjernemetastaser.
• Skal have modtaget mindst 1 linje af tidligere systemisk immunterapi.
• For kohorte B, kan have modtaget 1 linje med tidligere BRAF- eller MEK-hæmmerbehandling.
• En ECOG Performance Status på 0 eller 1, eller Karnofsky score >= 70

• Tilstrækkelige knoglemarv, organfunktion og laboratorieparametre:

  • ANC ≥ 1,5 x 109/L;
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL med eller uden transfusioner;
  • Blodplader ≥100.000/mm2;
  • AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; hos patienter med levermetastaser ≤ 5 × ULN;
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN; BEMÆRK: Patienter med dokumenteret Gilbert syndrom eller hyperbilirubinæmi på grund af ikke-hepatisk årsag (f.eks. hæmolyse, hæmatom) kan tilmeldes
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; ELLER beregnet kreatininclearance > 50 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel; ELLER estimeret glomerulær filtrationshastighed > 50 ml/min/1,73 m2.

  • International normaliseret ratio (INR), protrombintid (PT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) som følger:

    • I mangel af terapeutisk hensigt om at antikoagulere patienten:

      • INR < 1,5 × ULN.
      • PT < 1,5 × ULN.
      • aPTT < 1,5 × ULN.
      • INR eller PT og aPTT inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard i institutionen).
• For kvinder (enhver individuel tildelt kvinde ved fødslen), som ikke er postmenopausale (dvs. < 2 år efter sidste menstruation) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder), og som er seksuelt aktive, skal have en negativ serumgraviditetstest og accepterer at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Mandlige patienter (enhver individuel tildelt mand ved fødslen) med reproduktionspotentiale skal undgå graviditet hos partnere, der er kvinder i den fødedygtige alder, og sådanne partnere bør ikke overveje at blive gravide under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter behandlingen er afbrudt eller længere, hvis det anmodes om det. af lokale myndigheder. Mandlige patienter anses for at have reproduktionspotentiale, medmindre de er permanent sterile ved bilateral orkidektomi eller vasektomi med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet.
• Tilstrækkelig genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling ifølge den behandlende investigator. Undtagelser omfatter alopeci og perifer neuropati grad ≤ 2.

Ekskluderingskriterier:

• Modtagelse af andre undersøgelsesmidler.
• Forudgående systemisk anti-cancerbehandling eller enhver undersøgelsesterapi ≤ 28 dage eller inden for fem halveringstider før start af undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der er kortest.
• Patienter med symptomatisk hjernemetastaser, defineret som neurologiske symptomer med lokalisering, der kan tilskrives ubehandlede hjernemetastaser med sværhedsgrad >= Grad 2 efter CTCAE-kriterier.
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesbehandlingerne eller nogen af ​​deres hjælpestoffer.
• Manglende evne til at sluge og fastholde undersøgelsesbehandling.
• Uveal eller slimhinde melanom.
• Anamnese med eller aktuelle leptomeningeale metastaser.
• QTc > 450 msec hvis han og QTc > 470 msec hvis hun.
• Enhver blødning eller blødningshændelse, der er ≥ Grad 3 baseret på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) eller Grad 2 intrakraniel blødning inden for 4 uger før starten af ​​studiebehandlingen.
• Ukontrolleret eller svær hjertesygdom (f.eks. historie med ustabil angina, myokardieinfarkt, koronar stenting eller bypass-operation inden for de sidste 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi (inklusive atrieflimren/flimmer). ), krav om inotropisk støtte eller brug af udstyr til hjertesygdomme (f.eks. pacemakere/defibrillatorer) eller hypertension (patienter med systolisk blodtryk [BP] på > 160 mm Hg eller diastolisk BP på > 100 mm Hg på trods af optimal medicinsk behandling er skal udelukkes).
• Anamnese med interstitiel lungesygdom, anamnese med langsomt fremadskridende dyspnø og uproduktiv hoste, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose, pulmonal overfølsomhedspneumonitis eller symptomatisk pleural effusion.
• Aktiv, kendt eller mistænkt ukontrolleret autoimmun sygdom, som har krævet behandling inden for de seneste 2 år, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, Hashimotos thyroiditis, sklerodermi, polyarteritis nodosa eller autoimmun hepatitis.
• Kendt HIV-infektion med en påviselig viral belastning inden for 6 måneder efter forventet behandlingsstart. Bemærk: Deltagere i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter den forventede start af behandlingen er kvalificerede til dette forsøg.
• Systemisk aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse, røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat) eller hepatitis C. Bemærk: Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA.
• Anamnese med blødende diatese (uanset sværhedsgrad) i fravær af terapeutisk antikoagulering.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion.
• Enhver tilstand, der kan gøre, at patienten ikke overholder undersøgelsesprocedurerne og/eller undersøgelseskravene, som vurderet af investigator.
• Aktiv hudlidelse, der har krævet systemisk behandling inden for det seneste 1 år.
• Historie om rabdomyolyse.

• Samtidige øjenlidelser:

  • Patienter med anamnese med glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes.
  • Patienter med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der anses for at være en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant øjenpatologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO.
  • Patienter med aktive eller kroniske, visuelt signifikante hornhindelidelser, andre aktive okulære tilstande, der kræver løbende behandling eller klinisk signifikant hornhindesygdom, der forhindrer tilstrækkelig monitorering af lægemiddelinduceret keratopati. Eksempler på visuelt signifikante hornhindelidelser omfatter hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande. Visuelt signifikante hornhindelidelser omfatter IKKE tørre øjne, blepharitis og ukomplicerede hornhindeerosion.
• Patienter med en historie med overfølsomhed over for nogen af ​​de aktive (avutometinib, defactinib, encorafenib) eller inaktive ingredienser i forsøgsprodukterne.

• Eksponering for medicin (med eller uden recept), kosttilskud, naturlægemidler eller fødevarer med potentiale for lægemiddelinteraktioner med undersøgelsesinterventioner inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention og i løbet af behandlingen, herunder:

  • Stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner med både avutometinib og defactinib.
  • Stærke CYP2C9-hæmmere eller -inducere på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner med defactinib.
  • Stærke P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere eller -inducere på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner med både avutometinib og defactinib.
  • Stærke brystkræftresistensprotein (BCRP)-hæmmere eller -inducere på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner med avutometinib.
• Samtidig behandling med warfarin. Patienter, som har behov for antikoagulering, men ikke kan seponere warfarin, skal udelukkes fra undersøgelsen.
• Deltagere, der tager anden forbudt medicin i henhold til protokollen, herunder anticancerterapi eller forsøgsmidler og kolonistimulerende faktorer (CSF'er). En udvaskningsperiode med forbudte medikamenter i en periode på mindst fem halveringstider eller som klinisk indiceret bør forekomme før påbegyndelse af behandlingen.
• Diagnosen af ​​en anden malignitet inden for ≤ 2 år før tilmelding til undersøgelsen, undtagen for dem, der anses for at være tilstrækkeligt behandlet uden tegn på sygdom eller symptomer og/eller vil ikke kræve behandling under undersøgelsens varighed (dvs. basalcelle- eller pladecellehudkræft, carcinom in situ i brystet, blæren eller livmoderhalsen, eller lavgradig prostatacancer med Gleason Score ≤ 6)
• Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsmæssige betænkeligheder eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer (f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, [personer får muligvis ikke stof gennem en ernæringssonde], sociale/psykologiske problemer osv.)
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold, der kan kompromittere forsøgspersonens evne til at forstå emneinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.