ヒト褐色脂肪活動に対する HER2 受容体シグナル伝達の影響 (HEAT)

背景：

乳がんは世界中の女性の間で最も一般的ながんであり、生存率の上昇に伴い、治療による長期的な副作用への注目が高まっています。 体重増加は十分に記録されており、多くの乳がん患者にとって一般的な現象です。 最近、ある調査では、女性の 50 ～ 96% が治療中に体重増加を経験していると報告されました。 さらに、多くの患者は治療後数か月、数年で体重が徐々に増加したと報告しており、患者が診断前の体重に戻ることはほとんどありません。 さらに、乳がん患者の体重増加は、体重増加のない患者に比べて予後不良や、メタボリックシンドロームなどの肥満関連疾患と関連している。

脂肪組織は人間の最大の臓器の 1 つです。 機能的に異なる 2 つのタイプの脂肪組織、白色脂肪組織と褐色脂肪組織 (BAT) が存在します。 BAT は長い間、げっ歯類とヒトの乳児にのみ存在すると考えられていましたが、現在では活性型 BAT が程度の差はあれ成人にも存在することが明らかになっています。 活性化BATはエネルギー消費能力が高く、熱産生に使用するために大量の血中脂質とグルコースを吸収します。ヒトにおける活性BATの存在は、肥満、総脂肪量および内臓脂肪量、血漿グルコースレベル、心血管疾患の存在と反比例します。病気と糖尿病の状態。 したがって、急激な冷却は熱中性状態と比較してエネルギー消費を増加させ、BAT 活性の上昇と相関します。 したがって、人間のBATを活性化する方法を見つけることは、体重増加とその後の併存疾患を防ぐための魅力的なアプローチです。

ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) 陽性乳がんは乳がん症例の約 15 % を占めており、HER2 受容体 (ErbB2 受容体とも呼ばれる) の直接阻害が HER2 陽性乳がんの標準治療として使用されています。

我々の予備データは、HER2受容体を含むErbBシグナル伝達経路が、培養ヒトBAT細胞およびマウス褐色脂肪組織の発生と機能を強力に促進することを明確に示しています。 がん治療で使用される HER2 受容体遮断の潜在的な二次効果は、これらの阻害剤が脂肪組織内の ErbB2 受容体に結合し、その後下流のシグナル伝達経路に影響を及ぼし、褐色脂肪組織の活性、ひいては全身の代謝に影響を与える可能性があることです。 この仮説を裏付けるように、HER2 陽性乳がん患者の化学療法中の体重増加は褐色脂肪組織の活性の低下と関連しています。

BAT 活性は体重増加や代謝障害を制限する標的として示唆されているため、ヒトにおける BAT の動員と機能の背後にある分子機構を理解することは非常に重要です。 この研究は、ヒトの褐色脂肪組織の発達におけるHER2受容体の寄与についての洞察を提供し、乳がん生存者および一般集団の肥満および肥満関連障害に対抗するための新たな戦略の発見につながる可能性がある。

研究の準備

このような背景を背景に、我々はデンマーク、コペンハーゲンのリグショスピタレットにある身体活動センター（CFAS）と腫瘍科で実施される前向きコホート研究を設計した。 合計30名の患者様を募集いたします。 これには、組換えモノクローナル抗腫瘍抗体の組み合わせトラスツズマブ（n = 15）およびBMIで治療された乳がんHER2+/エストロゲン受容体（ER）+患者およびBMI治療を受けていない、年齢が一致するHER2-/ER+乳がん患者が含まれる。 ErbB2/HER2 受容体遮断を対照群として使用します (n = 15)。 治療は、標準治療に従って、臨床上の理由に基づいて計画され、開始されます。 本研究は、生理学的メカニズムを探索するために治療プロトコルを利用しているだけであるため、研究への参加は治療計画に影響を与えません。 研究期間の終了後、被験者は研究登録前に腫瘍学者の処方に従って治療を継続します。

研究に参加した患者は、同一の検査を 2 日間受けます。 1 回は治療前、もう 1 回は治療終了までに行います。 この研究には、治療期間中の追加の介入、制限、または調査は含まれていません。 テスト日ごとに、参加者は体組成 (DXA スキャン) と人体測定検査を受けます。 その後、褐色脂肪組織を活性化するための冷却プロトコルが続きます。 BAT活性は赤外線サーモグラフィーによって測定されます。 さらに、参加者は安静時代謝率の測定、経口耐糖能（OGTT）検査、血液サンプルを受けます。

患者が低温活性化BATに関する包含基準を満たしていれば（包含基準を参照）、補助治療後の2日目の検査に招待される。 この試験日は最初の試験日と同様であり、人体計測、DXAスキャン、血液サンプル、OGTT、間接熱量測定、冷却介入、BAT活性のIRT評価が含まれます。

標的

したがって、このプロジェクトの目的は、HER2+ 乳がん患者におけるヒト褐色脂肪組織の活性および関連する代謝パラメータに対する HER2 阻害の影響を調査することです。

次に、BAT 活性の低下が、HER2 阻害抗体で治療された患者の体重増加または脂肪量の増加 (DXA スキャンで評価)、代謝率の低下、および血糖コントロールを含む代謝パラメーターの変化と関連しているかどうかを調査したいと考えています。

仮説

我々は、HER2 阻害抗体トラスツズマブを 17 回（約 1 回）投与された患者では褐色脂肪の活性が低下すると仮説を立てています。 トラスツズマブによる治療を受けていない患者と比較して、1年間の治療が必要です。