Účinky signalizace receptoru HER2 na aktivitu lidského hnědého tuku (HEAT)

POZADÍ:

Karcinom prsu je celosvětově nejčastějším zhoubným nádorem u žen a se zvyšující se mírou přežití se zvýšilo zaměření na dlouhodobé nepříznivé účinky léčby. Přírůstek hmotnosti je dobře zdokumentovaný a u mnoha pacientek s rakovinou prsu je častým jevem. V nedávném přehledu bylo uvedeno, že 50–96 % žen během léčby zaznamená nárůst hmotnosti. Kromě toho mnoho pacientů uvádí progresivní přírůstek hmotnosti v měsících a letech po léčbě a pacienti se zřídka vrátí ke své hmotnosti před stanovením diagnózy. Navíc přírůstek hmotnosti u pacientů s rakovinou prsu byl spojen se špatnou prognózou ve srovnání s pacienty bez přírůstku hmotnosti a s poruchami souvisejícími s obezitou, včetně metabolického syndromu.

Tuková tkáň je jedním z největších lidských orgánů. Existují dva funkčně odlišné typy tukové tkáně: bílá tuková tkáň a hnědá tuková tkáň (BAT). Zatímco se dlouho předpokládalo, že BAT jsou přítomny pouze u hlodavců a lidských kojenců, nyní je jasné, že aktivní BAT existuje v různé míře také u dospělých lidí. Aktivovaná BAT má velkou kapacitu pro spotřebu energie a pohlcuje velké množství krevních lipidů a glukózy pro použití při termogenezi a přítomnost aktivní BAT u lidí je nepřímo úměrná obezitě, celkové hmotě a viscerální tukové hmotě, hladinám glukózy v plazmě, přítomnosti kardiovaskulárních chorob. stav onemocnění a cukrovky. V souladu s tím akutní chlazení zvyšuje energetický výdej ve srovnání s termoneutrálními podmínkami a koreluje s vyšší aktivitou BAT. Hledání způsobů, jak aktivovat BAT u lidí, je tedy atraktivním přístupem k prevenci nárůstu hmotnosti a následných komorbidit.

Rakovina prsu pozitivní na lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) představuje ~15 % případů rakoviny prsu a přímá inhibice receptoru HER2 (také nazývaná receptor ErbB2) se používá jako standardní léčba HER2-pozitivní rakoviny prsu.

Naše předběžná data jasně ukazují, že signální dráha ErbB, která zahrnuje receptor HER2, silně podporuje vývoj a funkci kultivovaných lidských BAT buněk a myší hnědé tukové tkáně. Potenciálním sekundárním efektem blokády HER2 receptoru používaného v léčbě rakoviny je vazba těchto inhibitorů na ErbB2 receptory v tukové tkáni s následným ovlivněním downstream signálních drah, které mohou ovlivnit aktivitu hnědé tukové tkáně a tím i celotělový metabolismus. Na podporu této hypotézy je nárůst hmotnosti během chemoterapie u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu spojen se snížením aktivity hnědé tukové tkáně.

Vzhledem k tomu, že aktivita BAT byla navržena jako cíl pro omezení přírůstku hmotnosti a metabolických poruch, je velmi důležité porozumět molekulárním mechanismům za náborem a funkcí BAT u lidí. Tato studie poskytne vhled do příspěvku HER2 receptoru k rozvoji hnědé tukové tkáně u lidí a může tak vést k objevu nových strategií k boji proti obezitě a poruchám souvisejícím s obezitou u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu, stejně jako v obecné populaci.

NASTAVENÍ STUDIA

Na tomto pozadí jsme navrhli prospektivní kohortovou studii provedenou v Centru pro fyzickou aktivitu (CFAS) a na Klinice onkologie, obě se nacházejí v Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko. Celkem bude přijato 30 pacientů. Patří sem pacientky s karcinomem prsu HER2+/Estrogenový receptor (ER)+ léčené kombinací rekombinantní monoklonální antineoplastické protilátky trastuzumab (n = 15) a BMI a pacientky HER2-/ER+ stejného věku s karcinomem prsu, které nejsou léčeny Blokáda receptoru ErbB2/HER2 bude použita jako kontrolní skupina (n = 15). Léčba je plánována a zahájena podle standardní péče az klinických důvodů. Tato studie jednoduše využívá léčebný protokol k prozkoumání fyziologického mechanismu, takže účast ve studii neovlivňuje léčebný režim. Po ukončení období studie budou subjekty pokračovat v léčbě, jak jim předepsali onkologové před zařazením do studie.

Pacienti zařazení do studie podstoupí dva stejné testovací dny; jeden před léčbou a jeden na konci léčby. Studie nezahrnuje žádné další intervence, omezení nebo vyšetřování během období léčby. Pro každý testovací den bude účastníkům hodnoceno složení těla (DXA sken) a antropometrie. Poté bude následovat chladící protokol k aktivaci hnědé tukové tkáně. Aktivita BAT bude měřena infračervenou termografií. Dále účastníci podstoupí měření klidového metabolismu, orální test glukózové tolerance (OGTT) a vzorky krve.

Pokud pacient splnil zařazovací kritérium týkající se chladem aktivované BAT (viz zařazovací kritéria), bude pozván na druhý testovací den po adjuvantní léčbě. Tento testovací den bude podobný prvnímu, tj. bude zahrnovat antropometrická měření, DXA sken, krevní vzorky, OGTT, nepřímá kalorimetrická měření, chladící zásah a IRT hodnocení aktivity BAT.

CÍL

Cílem tohoto projektu je tedy zkoumat účinky blokády HER2 na aktivitu lidské hnědé tukové tkáně u pacientek s karcinomem prsu HER2+ a související metabolické parametry.

Sekundárně chceme prozkoumat, zda je pokles aktivity BAT spojen s přírůstkem hmotnosti nebo zvýšením tukové hmoty (jak bylo hodnoceno DXA-scan), sníženou rychlostí metabolismu a změnami v metabolických parametrech včetně glykemické kontroly u pacientů léčených protilátkami blokujícími HER2.

HYPOTÉZA

Předpokládáme, že aktivita hnědého tuku bude snížena u pacientek léčených HER2 blokující protilátkou trastuzumabem po 17 sérií v rozsahu cca. jeden rok léčby ve srovnání s pacientkami, které nejsou léčeny trastuzumabem.