HER2-reseptorisignaalien vaikutukset ihmisen ruskean rasvan aktiivisuuteen (HEAT)

TAUSTA:

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä maailmanlaajuisesti, ja eloonjäämisasteiden kasvaessa keskittyminen hoidon pitkäaikaisiin haittavaikutuksiin on lisääntynyt. Painonnousu on hyvin dokumentoitu ja yleinen esiintyminen monilla rintasyöpäpotilailla. Äskettäin tehdyssä katsauksessa raportoitiin, että 50–96 % naisista kokee painonnousua hoidon aikana. Lisäksi monet potilaat raportoivat progressiivisesta painonnoususta kuukausina ja vuosina hoidon jälkeen, ja potilaat palaavat harvoin diagnoosia edeltävään painoon. Lisäksi rintasyöpäpotilaiden painonnousu on yhdistetty huonoon ennusteeseen verrattuna potilaisiin, joilla ei ole painonnousua, ja liikalihavuuteen liittyviin sairauksiin, mukaan lukien metabolinen oireyhtymä.

Rasvakudos on yksi suurimmista ihmisen elimistä. On olemassa kaksi toiminnallisesti erilaista rasvakudostyyppiä: valkoinen rasvakudos ja ruskea rasvakudos (BAT). Vaikka parasta käytettävissä olevaa tekniikkaa uskottiin pitkään olevan vain jyrsijöillä ja ihmislapsilla, nyt on selvää, että aktiivista parasta käytettävissä olevaa tekniikkaa on eri määrin myös aikuisilla ihmisillä. Aktivoidulla BAT:lla on suuri energiankulutuskyky ja se kuluttaa suuria määriä veren lipidejä ja glukoosia käytettäväksi lämpösyntymisessä, ja aktiivisen BAT:n esiintyminen ihmisissä on käänteisessä suhteessa liikalihavuuteen, kokonais- ja sisäelinten rasvamassaan, plasman glukoositasoihin, sydän- ja verisuonisairauksien esiintymiseen. sairaus ja diabeteksen tila. Tämän mukaisesti akuutti jäähdytys lisää energiankulutusta lämpöneutraaleihin olosuhteisiin verrattuna ja korreloi korkeamman BAT-aktiivisuuden kanssa. Parhaan käytettävissä olevan tekniikan aktivoimistapojen löytäminen ihmisillä on siten houkutteleva tapa ehkäistä painonnousua ja siitä seuraavia muita sairauksia.

Ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 2 (HER2) positiivinen rintasyöpä on noin 15 % rintasyöpätapauksista, ja HER2-reseptorin (kutsutaan myös ErbB2-reseptoriksi) suoraa estoa käytetään HER2-positiivisen rintasyövän standardihoitona.

Alustavat tietomme osoittavat selvästi, että ErbB-signalointireitti, joka sisältää HER2-reseptorin, edistää voimakkaasti ihmisen viljeltyjen BAT-solujen ja hiiren ruskean rasvakudoksen kehitystä ja toimintaa. Syövän hoidossa käytetyn HER2-reseptorin salpauksen mahdollinen toissijainen vaikutus on näiden inhibiittorien sitoutuminen rasvakudoksen ErbB2-reseptoreihin, mikä myöhemmin vaikuttaa alavirran signaalireitteihin, jotka voivat vaikuttaa ruskean rasvakudoksen aktiivisuuteen ja siten koko kehon aineenvaihduntaan. Tämän hypoteesin tueksi painonnousu kemoterapian aikana HER2-positiivisilla rintasyöpäpotilailla liittyy ruskean rasvakudoksen aktiivisuuden vähenemiseen.

Koska BAT-aktiivisuutta on ehdotettu painonnousun ja aineenvaihduntahäiriöiden rajoittamisen kohteeksi, on erittäin tärkeää ymmärtää BAT:n värväämisen ja toiminnan takana olevat molekyylimekanismit ihmisillä. Tämä tutkimus antaa käsityksen HER2-reseptorin osuudesta ruskean rasvakudoksen kehittymisessä ihmisillä ja voi siten johtaa uusien strategioiden löytämiseen liikalihavuuden ja liikalihavuuteen liittyvien häiriöiden torjumiseksi rintasyövästä selviytyneillä sekä koko väestöllä.

OPINTOJEN ASETTAMINEN

Tätä taustaa vasten suunnittelimme prospektiivisen kohorttitutkimuksen, joka tehtiin Center for Physical Activity (CFAS) ja Onkologian osastolla, jotka molemmat sijaitsevat Rigshospitaletissa, Kööpenhaminassa, Tanskassa. Potilaita rekrytoidaan yhteensä 30. Tämä sisältää potilaat, joilla on rintasyöpä HER2+/Estrogeenireseptori (ER)+, joita hoidetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla monoklonaalisella antineoplastisella vasta-aineyhdistelmällä trastutsumabilla (n = 15) ja BMI:llä sekä ikään sopivat HER2-/ER+-potilaat, joilla on rintasyöpä ja joita ei hoideta ErbB2/HER2-reseptorin salpausta käytetään kontrolliryhmänä (n = 15). Hoito suunnitellaan ja aloitetaan hoitostandardien mukaisesti ja kliinisistä syistä. Tässä tutkimuksessa yksinkertaisesti hyödynnetään hoitoprotokollaa fysiologisen mekanismin tutkimiseen, joten tutkimukseen osallistuminen ei vaikuta hoito-ohjelmaan. Opintojakson päätyttyä koehenkilöt jatkavat hoitoaan syöpälääkäreiden ennen tutkimukseen ilmoittautumista määräämällä tavalla.

Tutkimukseen osallistuvat potilaat käyvät läpi kaksi identtistä testipäivää; yksi ennen hoitoa ja yksi hoidon lopussa. Tutkimus ei sisällä lisätoimenpiteitä, rajoituksia tai tutkimuksia hoitojakson aikana. Jokaisena testipäivänä osallistujien kehon koostumus (DXA-skannaus) ja antropometria arvioidaan. Tätä seuraa jäähdytysprotokolla ruskean rasvakudoksen aktivoimiseksi. BAT-aktiivisuus mitataan infrapunatermografialla. Lisäksi osallistujille tehdään lepoaineenvaihdunnan mittauksia, suun glukoositoleranssitesti (OGTT) ja verinäytteitä.

Edellyttäen, että potilas täytti kylmäaktivoitua parasta käytettävissä olevaa tekniikkaa koskevat osallistumiskriteerit (katso sisällyttämiskriteerit), hänet kutsutaan toiseen testipäivään adjuvanttihoidon jälkeen. Tämä testipäivä on samanlainen kuin ensimmäinen, eli se sisältää antropometriset mittaukset, DXA-skannauksen, verinäytteet, OGTT:n, epäsuorat kalorimetriset mittaukset, jäähdytyksen ja BAT-aktiivisuuden IRT-arvioinnin.

AIM

Tämän projektin tavoitteena on siis tutkia HER2-salpauksen vaikutuksia ihmisen ruskean rasvakudoksen aktiivisuuteen HER2+-rintasyöpäpotilailla sekä siihen liittyviä metabolisia parametrejä.

Toissijaisesti haluamme tutkia, liittyykö BAT-aktiivisuuden lasku painonnousuun tai lisääntyneeseen rasvamassaan (DXA-skannauksella arvioituna), alentuneeseen aineenvaihduntaan ja aineenvaihduntaparametrien muutoksiin, mukaan lukien verensokeritasapaino potilailla, joita hoidetaan HER2-salpaavilla vasta-aineilla.

HYPOTEESI

Oletamme, että ruskean rasvan aktiivisuus vähenee potilailla, joita hoidetaan HER2:ta estävällä trastutsumab-vasta-aineella 17 sarjan ajan, mikä on noin. yhden vuoden hoitoon verrattuna potilaisiin, joita ei hoideta trastutsumabilla.