Die Auswirkungen der HER2-Rezeptorsignalisierung auf die Aktivität des menschlichen Braunfetts (HEAT)

HINTERGRUND:

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebsart bei Frauen und mit steigenden Überlebensraten wird der Fokus zunehmend auf die langfristigen Nebenwirkungen der Behandlung gelegt. Gewichtszunahme ist gut dokumentiert und kommt bei vielen Brustkrebspatientinnen häufig vor. Kürzlich wurde in einer Studie berichtet, dass 50–96 % der Frauen während der Behandlung eine Gewichtszunahme verzeichnen. Darüber hinaus berichten viele Patienten über eine fortschreitende Gewichtszunahme in den Monaten und Jahren nach der Behandlung und selten kehren die Patienten wieder zu ihrem Gewicht vor der Diagnose zurück. Darüber hinaus wurde die Gewichtszunahme bei Brustkrebspatientinnen im Vergleich zu Patientinnen ohne Gewichtszunahme mit einer schlechteren Prognose und mit Störungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit, einschließlich des metabolischen Syndroms, in Verbindung gebracht.

Fettgewebe ist eines der größten menschlichen Organe. Es gibt zwei funktionell unterschiedliche Arten von Fettgewebe: weißes Fettgewebe und braunes Fettgewebe (BAT). Während lange angenommen wurde, dass BVT nur bei Nagetieren und menschlichen Säuglingen vorhanden ist, ist jetzt klar, dass aktive BVT in unterschiedlichem Ausmaß auch bei erwachsenen Menschen vorhanden sind. Aktivierte BAT haben eine große Kapazität für den Energieverbrauch und nehmen große Mengen an Blutfetten und Glukose auf, die in der Thermogenese verwendet werden. Das Vorhandensein von aktivem BVT beim Menschen steht im umgekehrten Zusammenhang mit Fettleibigkeit, Gesamt- und viszeraler Fettmasse, Plasmaglukosespiegeln und dem Vorhandensein von Herz-Kreislauf-Erkrankungen Krankheits- und Diabetesstatus. Dementsprechend erhöht die akute Kühlung den Energieaufwand im Vergleich zu thermoneutralen Bedingungen und korreliert mit einer höheren BVT-Aktivität. Die Suche nach Möglichkeiten zur Aktivierung von BAT beim Menschen ist daher ein attraktiver Ansatz zur Verhinderung von Gewichtszunahme und daraus resultierenden Komorbiditäten.

Etwa 15 % aller Brustkrebsfälle sind auf HER2-positiven Brustkrebs (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) zurückzuführen, und die direkte Hemmung des HER2-Rezeptors (auch ErbB2-Rezeptor genannt) wird als Standardbehandlung für HER2-positiven Brustkrebs eingesetzt.

Unsere vorläufigen Daten zeigen deutlich, dass der ErbB-Signalweg, zu dem auch der HER2-Rezeptor gehört, die Entwicklung und Funktion kultivierter menschlicher BAT-Zellen und des braunen Fettgewebes von Mäusen stark fördert. Ein möglicher Nebeneffekt der bei der Krebsbehandlung eingesetzten HER2-Rezeptorblockade ist die Bindung dieser Inhibitoren an ErbB2-Rezeptoren im Fettgewebe, die anschließend nachgeschaltete Signalwege beeinflussen, die die Aktivität des braunen Fettgewebes und damit den Stoffwechsel des gesamten Körpers beeinflussen könnten. Zur Unterstützung dieser Hypothese ist die Gewichtszunahme während der Chemotherapie bei HER2-positiven Brustkrebspatientinnen mit einer Abnahme der Aktivität des braunen Fettgewebes verbunden.

Da die BAT-Aktivität als Ziel zur Begrenzung von Gewichtszunahme und Stoffwechselstörungen vorgeschlagen wurde, ist es von großer Bedeutung, die molekularen Mechanismen hinter der Rekrutierung und Funktion von BAT beim Menschen zu verstehen. Diese Studie wird Einblicke in den Beitrag des HER2-Rezeptors bei der Entwicklung von braunem Fettgewebe beim Menschen liefern und somit zur Entdeckung neuer Strategien zur Bekämpfung von Fettleibigkeit und mit Fettleibigkeit verbundenen Störungen bei Brustkrebsüberlebenden sowie in der Allgemeinbevölkerung führen.

STUDIENAUFBAU

Vor diesem Hintergrund haben wir eine prospektive Kohortenstudie entworfen, die am Centre for Physical Activity (CFAS) und der Abteilung für Onkologie, beide am Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark, durchgeführt wurde. Insgesamt werden 30 Patienten rekrutiert. Dazu gehören Patientinnen mit Brustkrebs HER2+/Östrogenrezeptor (ER)+, die mit der rekombinanten monoklonalen antineoplastischen Antikörperkombination Trastuzumab (n = 15) und BMI behandelt wurden, sowie altersentsprechende HER2-/ER+-Patientinnen mit Brustkrebs, die nicht damit behandelt werden ErbB2/HER2-Rezeptorblockade wird als Kontrollgruppe verwendet (n = 15). Die Behandlung wird entsprechend dem Pflegestandard und aus klinischen Gründen geplant und eingeleitet. Die vorliegende Studie nutzt lediglich das Behandlungsprotokoll, um einen physiologischen Mechanismus zu untersuchen, sodass die Teilnahme an der Studie keinen Einfluss auf das Behandlungsschema hat. Nach Ablauf des Studienzeitraums setzen die Probanden ihre Behandlung wie von den Onkologen vor der Studieneinschreibung verordnet fort.

Die in die Studie einbezogenen Patienten durchlaufen zwei identische Testtage; eine vor der Behandlung und eine am Ende der Behandlung. Die Studie beinhaltet keine zusätzlichen Eingriffe, Einschränkungen oder Untersuchungen während des Behandlungszeitraums. An jedem Testtag werden die Körperzusammensetzung (DXA-Scan) und die Anthropometrie der Teilnehmer untersucht. Darauf folgt ein Kühlprotokoll zur Aktivierung des braunen Fettgewebes. Die BVT-Aktivität wird mittels Infrarot-Thermografie gemessen. Darüber hinaus werden die Teilnehmer Messungen der Stoffwechselrate im Ruhezustand, einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) und Blutproben unterzogen.

Sofern der Patient das Einschlusskriterium bezüglich kaltaktivierter BAT erfüllt (siehe Einschlusskriterien), wird er nach der adjuvanten Behandlung zu einem zweiten Testtag eingeladen. Dieser Testtag wird dem ersten ähneln, d. h. anthropometrische Messungen, einen DXA-Scan, Blutproben, einen OGTT, indirekte Kalorimetriemessungen, einen Kühleingriff und eine IRT-Bewertung der BVT-Aktivität umfassen.

ZIEL

Ziel dieses Projekts ist es daher, die Auswirkungen der HER2-Blockade auf die Aktivität des menschlichen braunen Fettgewebes bei HER2+-Brustkrebspatientinnen sowie die damit verbundenen Stoffwechselparameter zu untersuchen.

Zweitens möchten wir untersuchen, ob eine Abnahme der BAT-Aktivität mit einer Gewichtszunahme oder einer erhöhten Fettmasse (gemessen durch DXA-Scan), einer verringerten Stoffwechselrate und Veränderungen der Stoffwechselparameter einschließlich der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, die mit HER2-blockierenden Antikörpern behandelt werden, verbunden ist.

HYPOTHESE

Wir gehen davon aus, dass die Aktivität von braunem Fett bei Patienten, die über 17 Serien mit dem HER2-blockierenden Antikörper Trastuzumab behandelt wurden, im Umfang von ca. ein Behandlungsjahr im Vergleich zu Patienten, die nicht mit Trastuzumab behandelt werden.