Gli effetti della segnalazione del recettore HER2 sull'attività del grasso bruno umano (HEAT)

SFONDO:

Il cancro al seno è il tumore più comune tra le donne in tutto il mondo e, con l’aumento dei tassi di sopravvivenza, è aumentata l’attenzione sugli effetti avversi a lungo termine del trattamento. L’aumento di peso è ben documentato ed è un evento comune per molte pazienti affette da cancro al seno. Recentemente, una revisione ha riportato che il 50-96% delle donne sperimenta un aumento di peso durante il trattamento. Inoltre, molti pazienti riferiscono un progressivo aumento di peso nei mesi e negli anni successivi al trattamento e raramente i pazienti ritornano al peso pre-diagnosi. Inoltre, l’aumento di peso nelle pazienti con cancro al seno è stato collegato a una prognosi sfavorevole rispetto alle pazienti senza aumento di peso e a disturbi legati all’obesità, inclusa la sindrome metabolica.

Il tessuto adiposo è uno degli organi umani più grandi. Esistono due tipi funzionalmente distinti di tessuto adiposo: tessuto adiposo bianco e tessuto adiposo bruno (BAT). Mentre per molto tempo si è pensato che il BAT fosse presente solo nei roditori e nei neonati, ora è chiaro che il BAT attivo esiste in varia misura anche negli esseri umani adulti. Il BAT attivato ha una grande capacità di consumo energetico e assorbe grandi quantità di lipidi e glucosio nel sangue da utilizzare nella termogenesi, e la presenza di BAT attivo negli esseri umani è inversamente correlata all'obesità, alla massa grassa totale e viscerale, ai livelli di glucosio nel plasma, alla presenza di disturbi cardiovascolari stato di malattia e diabete. Di conseguenza, il raffreddamento acuto aumenta il dispendio energetico rispetto alle condizioni termoneutre e si correla con una maggiore attività BAT. Trovare modi per attivare le BAT negli esseri umani è quindi un approccio interessante per prevenire l’aumento di peso e le conseguenti comorbilità.

Il cancro al seno positivo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) rappresenta circa il 15% dei casi di cancro al seno e l’inibizione diretta del recettore HER2 (chiamato anche recettore ErbB2) viene utilizzata come trattamento standard del cancro al seno HER2-positivo.

I nostri dati preliminari dimostrano chiaramente che la via di segnalazione ErbB, che include il recettore HER2, promuove fortemente lo sviluppo e la funzione delle cellule BAT umane in coltura e del tessuto adiposo bruno di topo. Un potenziale effetto secondario del blocco del recettore HER2 utilizzato nel trattamento del cancro è il legame di questi inibitori ai recettori ErbB2 nel tessuto adiposo che successivamente influenzano le vie di segnalazione a valle che potrebbero influenzare l’attività del tessuto adiposo bruno e quindi il metabolismo dell’intero corpo. A sostegno di questa ipotesi, l’aumento di peso durante la chemioterapia nelle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo è associato ad una diminuzione dell’attività del tessuto adiposo bruno.

Poiché l’attività delle BAT è stata suggerita come obiettivo per limitare l’aumento di peso e i disturbi metabolici, è di grande importanza comprendere i meccanismi molecolari alla base del reclutamento e della funzione delle BAT negli esseri umani. Questo studio fornirà informazioni sul contributo del recettore HER2 nello sviluppo del tessuto adiposo bruno negli esseri umani e potrebbe quindi portare alla scoperta di nuove strategie per contrastare l’obesità e i disturbi correlati all’obesità nelle sopravvissute al cancro al seno e nella popolazione generale.

IMPOSTAZIONE DELLO STUDIO

In questo contesto, abbiamo progettato uno studio prospettico di coorte condotto presso il Centro per l’attività fisica (CFAS) e il Dipartimento di Oncologia, entrambi situati a Rigshospitalet, Copenhagen, Danimarca. Verranno reclutati complessivamente 30 pazienti. Ciò include pazienti con cancro al seno HER2+/recettore degli estrogeni (ER)+ trattati con la combinazione di anticorpi monoclonali antineoplastici ricombinanti trastuzumab (n = 15) e BMI e pazienti HER2-/ER+ della stessa età con cancro al seno, che non sono trattati con Il blocco dei recettori ErbB2/HER2 sarà utilizzato come gruppo di controllo (n = 15). Il trattamento è pianificato e iniziato secondo lo standard di cura e per ragioni cliniche. Il presente studio sfrutta semplicemente il protocollo di trattamento per esplorare un meccanismo fisiologico, quindi la partecipazione allo studio non influisce sul regime di trattamento. Dopo la cessazione del periodo di studio i soggetti continueranno il trattamento come prescritto dagli oncologi prima dell'arruolamento nello studio.

I pazienti inclusi nello studio saranno sottoposti a due giorni di test identici; uno prima del trattamento e uno entro la fine del trattamento. Lo studio non include ulteriori interventi, restrizioni o indagini durante il periodo di trattamento. Per ogni giornata di test, i partecipanti verranno valutati per la composizione corporea (scansione DXA) e l'antropometria. Seguirà un protocollo di raffreddamento per attivare il tessuto adiposo bruno. L'attività delle BAT sarà misurata mediante termografia a infrarossi. Inoltre, i partecipanti saranno sottoposti a misurazioni del tasso metabolico a riposo, a un test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) e a campioni di sangue.

A condizione che il paziente soddisfi il criterio di inclusione relativo alla BAT attivata a freddo (vedere criteri di inclusione), sarà invitato a un secondo giorno di test dopo il trattamento adiuvante. Questa giornata di test sarà simile alla prima, ovvero includerà misurazioni antropometriche, una scansione DXA, campioni di sangue, un OGTT, misurazioni della calorimetria indiretta, un intervento di raffreddamento e una valutazione IRT dell'attività BAT.

SCOPO

L'obiettivo di questo progetto è quindi quello di studiare gli effetti del blocco di HER2 sull'attività del tessuto adiposo bruno umano nei pazienti con cancro al seno HER2+, nonché i parametri metabolici associati.

In secondo luogo, desideriamo indagare se una diminuzione dell'attività del BAT è associata all'aumento di peso o all'aumento della massa grassa (come valutato mediante scansione DXA), alla diminuzione del tasso metabolico e ai cambiamenti nei parametri metabolici compreso il controllo glicemico nei pazienti trattati con anticorpi bloccanti HER2.

IPOTESI

Ipotizziamo che l'attività del grasso bruno sarà ridotta nei pazienti trattati con trastuzumab, un anticorpo bloccante HER2, per 17 serie pari a ca. un anno di trattamento rispetto ai pazienti non trattati con trastuzumab.