Wpływ sygnalizacji receptora HER2 na aktywność ludzkiego brunatnego tłuszczu (HEAT)

TŁO:

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet na całym świecie, a wraz ze wzrostem wskaźników przeżywalności wzrosło zainteresowanie długoterminowymi niepożądanymi skutkami leczenia. Przyrost masy ciała jest dobrze udokumentowany i częstym zjawiskiem u wielu pacjentek z rakiem piersi. Niedawno w przeglądzie stwierdzono, że 50–96% kobiet doświadcza przyrostu masy ciała podczas leczenia. Ponadto wielu pacjentów zgłasza postępujący przyrost masy ciała w miesiącach i latach po leczeniu, a pacjenci rzadko wracają do wagi sprzed diagnozy. Co więcej, przyrost masy ciała u pacjentek z rakiem piersi powiązano ze złym rokowaniem w porównaniu z pacjentami bez przyrostu masy ciała oraz z zaburzeniami związanymi z otyłością, w tym zespołem metabolicznym.

Tkanka tłuszczowa jest jednym z największych narządów człowieka. Istnieją dwa funkcjonalnie odrębne typy tkanki tłuszczowej: biała tkanka tłuszczowa i brązowa tkanka tłuszczowa (BAT). Chociaż od dawna uważano, że BAT występuje tylko u gryzoni i niemowląt, obecnie jest jasne, że aktywne BAT występują również w różnym stopniu u dorosłych ludzi. Aktywowany BAT ma dużą zdolność pochłaniania energii i pochłania duże ilości lipidów i glukozy we krwi do wykorzystania w termogenezie, a obecność aktywnego BAT u ludzi jest odwrotnie proporcjonalna do otyłości, całkowitej i trzewnej masy tłuszczowej, poziomu glukozy w osoczu, obecności chorób sercowo-naczyniowych stan chorobowy i cukrzyca. Zgodnie z tym, ostre chłodzenie zwiększa wydatek energetyczny w porównaniu z warunkami termoneutralnymi i koreluje z wyższą aktywnością BAT. Znalezienie sposobów aktywacji BAT u ludzi jest zatem atrakcyjnym podejściem do zapobiegania przyrostowi masy ciała i wynikającym z niego chorobom współistniejącym.

Rak piersi z dodatnim receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) stanowi około 15% przypadków raka piersi, a bezpośrednie hamowanie receptora HER2 (zwanego także receptorem ErbB2) jest stosowane w standardowym leczeniu raka piersi HER2-dodatniego.

Nasze wstępne dane wyraźnie pokazują, że szlak sygnalizacyjny ErbB, który obejmuje receptor HER2, silnie promuje rozwój i funkcję hodowanych ludzkich komórek BAT i brunatnej tkanki tłuszczowej myszy. Potencjalnym wtórnym skutkiem blokady receptora HER2 stosowanej w leczeniu raka jest wiązanie tych inhibitorów z receptorami ErbB2 w tkance tłuszczowej, co następnie wpływa na dalsze szlaki sygnałowe, które mogą wpływać na aktywność brunatnej tkanki tłuszczowej, a tym samym na metabolizm całego organizmu. Na poparcie tej hipotezy przyrost masy ciała podczas chemioterapii u pacjentek z rakiem piersi HER2-dodatnim wiąże się ze spadkiem aktywności brunatnej tkanki tłuszczowej.

Ponieważ sugerowano, że aktywność BAT ma na celu ograniczenie przyrostu masy ciała i zaburzeń metabolicznych, ogromne znaczenie ma zrozumienie mechanizmów molekularnych stojących za rekrutacją i funkcjonowaniem BAT u ludzi. Badanie to zapewni wgląd w udział receptora HER2 w rozwoju brunatnej tkanki tłuszczowej u ludzi i może w ten sposób doprowadzić do odkrycia nowych strategii przeciwdziałania otyłości i zaburzeniom z nią związanym u osób, które przebyły raka piersi, a także w populacji ogólnej.

PRZYGOTOWANIE STUDIÓW

Na tym tle zaprojektowaliśmy prospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Centrum Aktywności Fizycznej (CFAS) i Oddziale Onkologii, oba zlokalizowane w Rigshospitalet w Kopenhadze w Danii. Łącznie przyjętych zostanie 30 pacjentów. Obejmuje to pacjentki z rakiem piersi HER2+/receptor estrogenowy (ER)+ leczone kombinacją rekombinowanego monoklonalnego przeciwciała przeciwnowotworowego trastuzumab (n = 15) i BMI oraz dopasowane pod względem wieku pacjentki z rakiem piersi z receptorem HER2-/ER+, które nie są leczone Blokada receptora ErbB2/HER2 będzie stosowana jako grupa kontrolna (n = 15). Leczenie jest planowane i rozpoczynane zgodnie ze standardami opieki i ze względów klinicznych. W niniejszym badaniu po prostu wykorzystano protokół leczenia do zbadania mechanizmu fizjologicznego, dlatego udział w badaniu nie ma wpływu na schemat leczenia. Po zakończeniu okresu badania uczestnicy będą kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami onkologów przed włączeniem do badania.

Pacjenci włączeni do badania przejdą dwa identyczne dni testowe; jeden przed leczeniem i jeden pod koniec leczenia. Badanie nie obejmuje żadnych dodatkowych interwencji, ograniczeń ani badań w okresie leczenia. Każdego dnia testów uczestnicy będą oceniani pod kątem składu ciała (skan DXA) i parametrów antropometrycznych. Następnie nastąpi protokół schładzania, aby aktywować brązową tkankę tłuszczową. Aktywność BAT będzie mierzona za pomocą termografii w podczerwieni. Ponadto uczestnicy zostaną poddani pomiarom spoczynkowego tempa metabolizmu, doustnemu testowi tolerancji glukozy (OGTT) i pobraniu próbek krwi.

Jeżeli pacjent spełnił kryterium włączenia dotyczące BAT aktywowanego zimnem (patrz kryteria włączenia), zostanie zaproszony na drugi dzień badania po leczeniu uzupełniającym. Ten dzień testowy będzie podobny do pierwszego, tj. obejmie pomiary antropometryczne, skan DXA, próbki krwi, OGTT, pomiary kalorymetrii pośredniej, interwencję chłodzącą i ocenę aktywności BAT za pomocą IRT.

CEL

Celem tego projektu jest zatem zbadanie wpływu blokady HER2 na aktywność ludzkiej brunatnej tkanki tłuszczowej u pacjentów z rakiem piersi HER2+, a także powiązane parametry metaboliczne.

Po drugie, chcemy zbadać, czy spadek aktywności BAT jest związany z przyrostem masy ciała lub zwiększoną masą tłuszczową (ocenianą za pomocą DXA-scan), zmniejszonym tempem metabolizmu i zmianami parametrów metabolicznych, w tym kontroli glikemii, u pacjentów leczonych przeciwciałami blokującymi HER2.

HIPOTEZA

Stawiamy hipotezę, że u pacjentów leczonych trastuzumabem przeciwciałem blokującym HER2 aktywność tłuszczu brunatnego będzie zmniejszona przez 17 serii wynoszących ok. jednego roku leczenia w porównaniu z pacjentami nieleczonymi trastuzumabem.