Los efectos de la señalización del receptor HER2 sobre la actividad de la grasa parda humana (HEAT)

FONDO:

El cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres en todo el mundo y, con el aumento de las tasas de supervivencia, ha aumentado la atención a los efectos adversos a largo plazo del tratamiento. El aumento de peso está bien documentado y es una ocurrencia común en muchas pacientes con cáncer de mama. Recientemente, una revisión informó que entre el 50% y el 96% de las mujeres experimentan un aumento de peso durante el tratamiento. Además, muchos pacientes informan un aumento de peso progresivo en los meses y años posteriores al tratamiento y los pacientes rara vez recuperan el peso que tenían antes del diagnóstico. Además, el aumento de peso en pacientes con cáncer de mama se ha relacionado con un mal pronóstico en comparación con los pacientes sin aumento de peso y con trastornos relacionados con la obesidad, incluido el síndrome metabólico.

El tejido adiposo es uno de los órganos humanos más grandes. Existen dos tipos funcionalmente distintos de tejido adiposo: tejido adiposo blanco y tejido adiposo marrón (BAT). Si bien durante mucho tiempo se pensó que las BAT estaban presentes sólo en roedores y bebés humanos, ahora está claro que las BAT activas también existen en diversos grados en humanos adultos. El BAT activado tiene una gran capacidad de consumo de energía y capta grandes cantidades de lípidos y glucosa en sangre para utilizarlos en la termogénesis, y la presencia de BAT activo en humanos está inversamente relacionada con la obesidad, la masa grasa total y visceral, los niveles de glucosa en plasma, la presencia de enfermedades cardiovasculares. estado de enfermedad y diabetes. De acuerdo, el enfriamiento agudo aumenta el gasto de energía en comparación con las condiciones termoneutrales y se correlaciona con una mayor actividad BAT. Por tanto, encontrar formas de activar BAT en humanos es un enfoque atractivo para prevenir el aumento de peso y las consiguientes comorbilidades.

El cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) representa aproximadamente el 15 % de los casos de cáncer de mama, y ​​la inhibición directa del receptor HER2 (también llamado receptor ErbB2) se utiliza como tratamiento estándar del cáncer de mama HER2 positivo.

Nuestros datos preliminares demuestran claramente que la vía de señalización ErbB, que incluye el receptor HER2, promueve fuertemente el desarrollo y la función de células BAT humanas cultivadas y tejido adiposo marrón de ratón. Un posible efecto secundario del bloqueo del receptor HER2 utilizado en el tratamiento del cáncer es la unión de estos inhibidores a los receptores ErbB2 en el tejido adiposo, lo que posteriormente afecta las vías de señalización posteriores que podrían influir en la actividad del tejido adiposo marrón y, por lo tanto, en el metabolismo de todo el cuerpo. En apoyo de esta hipótesis, el aumento de peso durante la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo se asocia con una disminución de la actividad del tejido adiposo marrón.

Dado que se ha sugerido que la actividad de BAT es un objetivo para limitar el aumento de peso y los trastornos metabólicos, es de gran importancia comprender los mecanismos moleculares detrás del reclutamiento y la función de BAT en humanos. Este estudio proporcionará información sobre la contribución del receptor HER2 en el desarrollo del tejido adiposo marrón en humanos y, por lo tanto, puede conducir al descubrimiento de nuevas estrategias para contrarrestar la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad en los sobrevivientes de cáncer de mama, así como en la población general.

CONFIGURACIÓN DEL ESTUDIO

En este contexto, diseñamos un estudio de cohorte prospectivo realizado en el Centro de Actividad Física (CFAS) y el Departamento de Oncología, ambos ubicados en Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca. Se reclutará un total de 30 pacientes. Esto incluye pacientes con cáncer de mama HER2+/receptor de estrógeno (ER)+ tratados con la combinación de anticuerpos antineoplásicos monoclonales recombinantes trastuzumab (n = 15) e IMC y pacientes con cáncer de mama HER2-/ER+ de la misma edad, que no reciben tratamiento con El bloqueo del receptor ErbB2/HER2 se utilizará como grupo de control (n = 15). El tratamiento se planifica e inicia de acuerdo con el estándar de atención y por razones clínicas. El presente estudio simplemente aprovecha el protocolo de tratamiento para explorar un mecanismo fisiológico, por lo que la participación en el estudio no afecta el régimen de tratamiento. Después del cese del período de estudio, los sujetos continuarán su tratamiento según lo prescrito por los oncólogos antes de la inscripción en el estudio.

Los pacientes incluidos en el estudio se someterán a dos días de prueba idénticos; uno antes del tratamiento y otro al final del tratamiento. El estudio no incluye intervenciones, restricciones o investigaciones adicionales durante el período de tratamiento. Para cada día de prueba, los participantes serán evaluados en cuanto a composición corporal (exploración DXA) y antropometría. A esto le seguirá un protocolo de enfriamiento para activar el tejido adiposo marrón. La actividad de BAT se medirá mediante termografía infrarroja. Además, los participantes se someterán a mediciones de la tasa metabólica en reposo, una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) y muestras de sangre.

Siempre que el paciente cumpliera el criterio de inclusión relativo al BAT activado por frío (ver criterios de inclusión), se le invitará a un segundo día de prueba después del tratamiento adyuvante. Este día de prueba será similar al primero, es decir, incluirá mediciones antropométricas, una exploración DXA, muestras de sangre, una OGTT, mediciones de calorimetría indirecta, una intervención de enfriamiento y una evaluación IRT de la actividad BAT.

APUNTAR

Por tanto, el objetivo de este proyecto es investigar los efectos del bloqueo de HER2 sobre la actividad del tejido adiposo marrón humano en pacientes con cáncer de mama HER2+, así como los parámetros metabólicos asociados.

En segundo lugar, deseamos investigar si una disminución en la actividad BAT se asocia con aumento de peso o aumento de la masa grasa (según la evaluación mediante exploración DXA), disminución de la tasa metabólica y cambios en los parámetros metabólicos, incluido el control glucémico en pacientes tratados con anticuerpos bloqueadores de HER2.

HIPÓTESIS

Nuestra hipótesis es que la actividad de la grasa parda se reducirá en pacientes tratados con trastuzumab, el anticuerpo bloqueador de HER2, durante 17 series que ascienden a aprox. un año de tratamiento en comparación con pacientes que no reciben tratamiento con trastuzumab.