Effektene av HER2-reseptorsignalering på menneskelig brunfettaktivitet (HEAT)

BAKGRUNN:

Brystkreft er den vanligste kreftformen blant kvinner over hele verden, og med økende overlevelsesrater har fokus på langsiktige bivirkninger av behandlingen økt. Vektøkning er godt dokumentert og vanlig forekomst for mange brystkreftpasienter. Nylig rapporterte en gjennomgang at 50-96% av kvinnene opplever vektøkning under behandlingen. Videre rapporterer mange pasienter en progressiv vektøkning i månedene og årene etter behandling, og pasientene går sjelden tilbake til vekten før diagnosen. I tillegg har vektøkning hos brystkreftpasienter vært knyttet til en dårlig prognose sammenlignet med pasienter uten vektøkning, og til fedme-relaterte lidelser inkludert metabolsk syndrom.

Fettvev er et av de største menneskelige organene. Det finnes to funksjonelt forskjellige typer fettvev: hvitt fettvev og brunt fettvev (BAT). Mens BAT lenge ble antatt å være tilstede bare hos gnagere og spedbarn hos mennesker, er det nå klart at aktiv BAT også eksisterer i varierende grad hos voksne mennesker. Aktivert BAT har stor kapasitet for energiforbruk og tar opp store mengder blodlipider og glukose til bruk i termogenese, og tilstedeværelsen av aktiv BAT hos mennesker er omvendt relatert til fedme, total og visceral fettmasse, plasmaglukosenivåer, tilstedeværelse av kardiovaskulær sykdom og diabetesstatus. I samsvar med dette øker akutt nedkjøling energiforbruket sammenlignet med termonøytrale forhold og korrelerer med høyere BAT-aktivitet. Å finne måter å aktivere BAT på hos mennesker er derfor en attraktiv tilnærming for å forhindre vektøkning og påfølgende komorbiditeter.

Human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2) positiv brystkreft står for ~15 % av brystkrefttilfellene, og direkte hemming av HER2-reseptoren (også kalt ErbB2-reseptoren) brukes som standardbehandling av HER2-positiv brystkreft.

Våre foreløpige data viser tydelig at ErbB-signalveien, som inkluderer HER2-reseptoren, sterkt fremmer utvikling og funksjon av dyrkede humane BAT-celler og brunt fettvev fra mus. En potensiell sekundær effekt av HER2-reseptorblokkeringen som brukes i kreftbehandling, er bindingen av disse hemmere til ErbB2-reseptorer i fettvevet, som deretter påvirker nedstrøms signalveier som kan påvirke aktiviteten til brunt fettvev og dermed hele kroppens metabolisme. Til støtte for denne hypotesen er vektøkning under kjemoterapi hos HER2-positive brystkreftpasienter assosiert med en reduksjon i aktiviteten til brunt fettvev.

Siden BAT-aktivitet har blitt foreslått som et mål for å begrense vektøkning og metabolske forstyrrelser, er det av stor betydning å forstå de molekylære mekanismene bak BAT-rekruttering og funksjon hos mennesker. Denne studien vil gi innsikt i bidraget til HER2-reseptoren i utviklingen av brunt fettvev hos mennesker og kan dermed føre til oppdagelse av nye strategier for å motvirke overvekt og fedme-relaterte lidelser hos overlevende brystkreft så vel som i befolkningen generelt.

STUDIEOPPSETT

På denne bakgrunn designet vi en prospektiv kohortstudie utført ved Center for Fysisk Aktivitet (CFAS), og Onkologisk avdeling, begge lokalisert ved Rigshospitalet, København, Danmark. Totalt skal 30 pasienter rekrutteres. Dette inkluderer pasienter med brystkreft HER2+/østrogenreseptor (ER)+ behandlet med den rekombinante monoklonale anti-neoplastiske antistoffkombinasjonen trastuzumab (n = 15) og BMI og alderstilpassede HER2-/ER+ pasienter med brystkreft, som ikke behandles med ErbB2/HER2-reseptorblokkering, vil bli brukt som kontrollgruppe (n = 15). Behandlingen planlegges og igangsettes i henhold til standard for omsorg og av kliniske årsaker. Den nåværende studien utnytter ganske enkelt behandlingsprotokollen for å utforske en fysiologisk mekanisme, og deltakelse i studien påvirker derfor ikke behandlingsregimet. Etter avslutning av studieperioden vil forsøkspersonene fortsette behandlingen som foreskrevet av onkologene før studieoppmelding.

Pasienter inkludert i studien vil gjennomgå to identiske testdager; en før behandlingen og en ved slutten av behandlingen. Studien inkluderer ingen ytterligere intervensjoner, restriksjoner eller undersøkelser i løpet av behandlingsperioden. For hver testdag vil deltakerne bli vurdert for kroppssammensetning (DXA-skanning) og antropometri. Dette vil bli fulgt av en kjøleprotokoll for å aktivere det brune fettvevet. BAT-aktivitet vil bli målt ved infrarød termografi. Videre vil deltakerne gjennomgå målinger av hvilestoffskifte, en oral glukosetoleranse (OGTT) test og blodprøver.

Forutsatt at pasienten oppfylte inklusjonskriteriet vedrørende kaldaktivert BAT (se inklusjonskriterier), vil de bli invitert til en andre testdag etter adjuvant behandling. Denne testdagen vil være lik den første, dvs. inkludert antropometriske målinger, en DXA-skanning, blodprøver, en OGTT, indirekte kalorimetrimålinger, en kjøleintervensjon og IRT-vurdering av BAT-aktivitet.

MÅL

Målet med dette prosjektet er derfor å undersøke effekten av HER2-blokkering på human brunt fettvevsaktivitet hos HER2+ brystkreftpasienter samt tilhørende metabolske parametere.

Sekundært ønsker vi å undersøke om en reduksjon i BAT-aktivitet er assosiert med vektøkning eller økt fettmasse (som vurdert ved DXA-skanning), redusert metabolsk hastighet og endringer i metabolske parametere inkludert glykemisk kontroll hos pasienter behandlet med HER2-blokkerende antistoffer.

HYPOTESE

Vi antar at aktiviteten til brunt fett vil bli redusert hos pasienter behandlet med HER2-blokkerende antistoff trastuzumab for 17 serier som utgjør ca. ett års behandling sammenlignet med pasienter som ikke behandles med trastuzumab.