HER2 受体信号传导对人类棕色脂肪活性的影响 (HEAT)

背景：

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，随着生存率的提高，人们越来越关注治疗的长期不良反应。 体重增加是有据可查的，并且对于许多乳腺癌患者来说很常见。 最近，一项评论报告称，50-96% 的女性在治疗期间体重增加。 此外，许多患者报告在治疗后的数月和数年内体重逐渐增加，并且患者很少恢复到诊断前的体重。 此外，与体重没有增加的患者相比，乳腺癌患者的体重增加与预后不良以及包括代谢综合征在内的肥胖相关疾病有关。

脂肪组织是最大的人体器官之一。 存在两种功能不同类型的脂肪组织：白色脂肪组织和棕色脂肪组织（BAT）。 虽然长期以来人们认为 BAT 仅存在于啮齿类动物和人类婴儿中，但现在很明显，活跃的 BAT 也不同程度地存在于成年人体内。 活化的BAT具有巨大的能量消耗能力，并吸收大量的血脂和葡萄糖用于产热，人体中活化的BAT的存在与肥胖、总脂肪和内脏脂肪量、血糖水平、心血管的存在呈负相关。疾病和糖尿病状况。 因此，与热中性条件相比，急剧降温会增加能量消耗，并与较高的 BAT 活性相关。 因此，寻找激活人类 BAT 的方法是预防体重增加和随之而来的合并症的一种有吸引力的方法。

人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌约占乳腺癌病例的 15%，直接抑制 HER2 受体（也称为 ErbB2 受体）被用作 HER2 阳性乳腺癌的标准治疗方法。

我们的初步数据清楚地表明，包括 HER2 受体在内的 ErbB 信号通路强烈促进培养的人 BAT 细胞和小鼠棕色脂肪组织的发育和功能。 用于癌症治疗的 HER2 受体阻断剂的潜在副作用是这些抑制剂与脂肪组织中的 ErbB2 受体结合，随后影响下游信号通路，从而可能影响棕色脂肪组织的活性，从而影响全身代谢。 为了支持这一假设，HER2 阳性乳腺癌患者化疗期间体重增加与棕色脂肪组织活性降低相关。

由于 BAT 活性已被建议作为限制体重增加和代谢紊乱的目标，因此了解人类 BAT 募集和功能背后的分子机制非常重要。 这项研究将深入了解 HER2 受体在人类棕色脂肪组织发育中的作用，从而可能发现新的策略来对抗乳腺癌幸存者以及普通人群的肥胖和肥胖相关疾病。

研究设置

在此背景下，我们设计了一项在位于丹麦哥本哈根 Rigshospitalet 的体育活动中心 (CFAS) 和肿瘤科进行的前瞻性队列研究。 总共将招募30名患者。 这包括接受重组单克隆抗肿瘤抗体组合曲妥珠单抗 (n = 15) 治疗且体重指数 (BMI) 的 HER2+/雌激素受体 (ER)+ 乳腺癌患者，以及未接受过曲妥珠单抗治疗的年龄匹配的 HER2-/ER+ 乳腺癌患者ErbB2/HER2 受体阻断，将用作对照组 (n = 15)。 根据护理标准和临床原因来计划和启动治疗。 本研究只是利用治疗方案来探索生理机制，因此参与研究不会影响治疗方案。 研究期结束后，受试者将继续按照肿瘤学家在研究注册前规定的治疗。

参与研究的患者将接受两个相同的测试日；一份在治疗前，一份在治疗结束时。 该研究不包括治疗期间的任何额外干预、限制或调查。 每个测试日，参与者都会接受身体成分（DXA 扫描）和人体测量学评估。 随后将进行冷却方案以激活棕色脂肪组织。 BAT 活性将通过红外热成像测量。 此外，参与者还将接受静息代谢率测量、口服葡萄糖耐量（OGTT）测试和血液样本。

如果患者满足冷激活 BAT 的纳入标准（参见纳入标准），他们将被邀请参加辅助治疗后的第二个测试日。 该测试日将与第一天类似，即包括人体测量、DXA 扫描、血液样本、OGTT、间接热量测量、降温干预和 BAT 活动的 IRT 评估。

目的

因此，该项目的目的是研究 HER2 阻断对 HER2+ 乳腺癌患者的人类棕色脂肪组织活性以及相关代谢参数的影响。

其次，我们希望研究 BAT 活性的降低是否与体重增加或脂肪量增加（通过 DXA 扫描评估）、代谢率降低以及接受 HER2 阻断抗体治疗的患者的血糖控制等代谢参数的变化相关。

假设

我们假设，接受 HER2 阻断抗体曲妥珠单抗治疗 17 个系列的患者中，棕色脂肪的活性将降低，总计约 10 个。 与未接受曲妥珠单抗治疗的患者相比，治疗一年。