Os efeitos da sinalização do receptor HER2 na atividade da gordura marrom humana (HEAT)

FUNDO:

O câncer de mama é o câncer mais comum entre as mulheres em todo o mundo e, com o aumento das taxas de sobrevivência, o foco nos efeitos adversos do tratamento a longo prazo aumentou. O ganho de peso está bem documentado e é uma ocorrência comum em muitos pacientes com câncer de mama. Recentemente, uma revisão relatou que 50-96% das mulheres apresentam ganho de peso durante o tratamento. Além disso, muitos pacientes relatam um ganho de peso progressivo nos meses e anos após o tratamento e os pacientes raramente retornam ao peso pré-diagnóstico. Além disso, o ganho de peso em pacientes com câncer de mama tem sido associado a um mau prognóstico em comparação com pacientes sem ganho de peso e a distúrbios relacionados à obesidade, incluindo a síndrome metabólica.

O tecido adiposo é um dos maiores órgãos humanos. Existem dois tipos funcionalmente distintos de tecido adiposo: tecido adiposo branco e tecido adiposo marrom (TAM). Embora durante muito tempo se tenha pensado que a MTD estava presente apenas em roedores e bebés humanos, é agora claro que a MTD activa também existe em graus variados em humanos adultos. O TAM ativado tem grande capacidade de consumo de energia e consome grandes quantidades de lipídios e glicose no sangue para uso na termogênese, e a presença de TAM ativo em humanos está inversamente relacionada à obesidade, massa gorda total e visceral, níveis de glicose plasmática, presença de doenças cardiovasculares estado de doença e diabetes. De acordo, o resfriamento agudo aumenta o gasto energético em comparação com condições termoneutras e se correlaciona com maior atividade BAT. Encontrar formas de ativar BAT em humanos é, portanto, uma abordagem atraente para prevenir o ganho de peso e as comorbidades decorrentes.

O câncer de mama positivo para receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) é responsável por aproximadamente 15% dos casos de câncer de mama, e a inibição direta do receptor HER2 (também chamado de receptor ErbB2) é usada como tratamento padrão do câncer de mama HER2 positivo.

Nossos dados preliminares demonstram claramente que a via de sinalização ErbB, que inclui o receptor HER2, promove fortemente o desenvolvimento e a função de células BAT humanas cultivadas e de tecido adiposo marrom de camundongo. Um potencial efeito secundário do bloqueio do receptor HER2 usado no tratamento do câncer é a ligação desses inibidores aos receptores ErbB2 no tecido adiposo, afetando subsequentemente as vias de sinalização a jusante que podem influenciar a atividade do tecido adiposo marrom e, portanto, o metabolismo de todo o corpo. Em apoio a esta hipótese, o ganho de peso durante a quimioterapia em pacientes com câncer de mama HER2-positivo está associado a uma diminuição na atividade do tecido adiposo marrom.

Uma vez que a atividade da MTD tem sido sugerida como um alvo para limitar o ganho de peso e distúrbios metabólicos, é de grande importância compreender os mecanismos moleculares por trás do recrutamento e da função da MTD em humanos. Este estudo fornecerá informações sobre a contribuição do receptor HER2 no desenvolvimento do tecido adiposo marrom em humanos e poderá, assim, levar à descoberta de novas estratégias para neutralizar a obesidade e distúrbios relacionados à obesidade em sobreviventes de câncer de mama, bem como na população em geral.

CONFIGURAÇÃO DO ESTUDO

Neste contexto, desenhamos um estudo de coorte prospectivo realizado no Centro de Atividade Física (CFAS) e no Departamento de Oncologia, ambos localizados em Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca. Um total de 30 pacientes serão recrutados. Isso inclui pacientes com câncer de mama HER2+/receptor de estrogênio (ER)+ tratados com a combinação de anticorpos antineoplásicos monoclonais recombinantes trastuzumabe (n = 15) e IMC e pacientes HER2-/ER+ com câncer de mama de mesma idade, que não são tratados com Bloqueio do receptor ErbB2/HER2, será utilizado como grupo controle (n = 15). O tratamento é planejado e iniciado de acordo com o padrão de atendimento e por motivos clínicos. O presente estudo simplesmente aproveita o protocolo de tratamento para explorar um mecanismo fisiológico, portanto a participação no estudo não afeta o regime de tratamento. Após o término do período de estudo, os participantes continuarão seu tratamento conforme prescrito pelos oncologistas antes da inscrição no estudo.

Os pacientes incluídos no estudo serão submetidos a dois dias de teste idênticos; um antes do tratamento e outro ao final do tratamento. O estudo não inclui quaisquer intervenções, restrições ou investigações adicionais durante o período de tratamento. Para cada dia de teste, os participantes serão avaliados quanto à composição corporal (varredura DXA) e antropometria. Isto será seguido por um protocolo de resfriamento para ativar o tecido adiposo marrom. A atividade BAT será medida por termografia infravermelha. Além disso, os participantes serão submetidos a medições da taxa metabólica de repouso, um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) e amostras de sangue.

Desde que o paciente cumpra o critério de inclusão referente ao BAT ativado a frio (ver critérios de inclusão), ele será convidado para um segundo dia de teste após o tratamento adjuvante. Este dia de teste será semelhante ao primeiro, ou seja, incluindo medidas antropométricas, exame DXA, amostras de sangue, TOTG, medidas de calorimetria indireta, intervenção de resfriamento e avaliação IRT da atividade BAT.

MIRAR

O objetivo deste projeto é, portanto, investigar os efeitos do bloqueio de HER2 na atividade do tecido adiposo marrom humano em pacientes com câncer de mama HER2+, bem como parâmetros metabólicos associados.

Secundariamente, desejamos investigar se uma diminuição na atividade do BAT está associada ao ganho de peso ou aumento da massa gorda (conforme avaliado por exame DXA), diminuição da taxa metabólica e alterações nos parâmetros metabólicos, incluindo controle glicêmico em pacientes tratados com anticorpos bloqueadores de HER2.

HIPÓTESE

Nossa hipótese é que a atividade da gordura marrom será reduzida em pacientes tratados com anticorpo bloqueador de HER2 trastuzumabe por 17 séries, totalizando aprox. um ano de tratamento em comparação com pacientes que não são tratados com trastuzumab.