De effecten van HER2-receptorsignalering op de activiteit van menselijk bruin vet (HEAT)

ACHTERGROND:

Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende vorm van kanker onder vrouwen, en met de toenemende overlevingscijfers is de aandacht voor de nadelige effecten van de behandeling op de lange termijn toegenomen. Gewichtstoename is goed gedocumenteerd en komt vaak voor bij veel borstkankerpatiënten. Onlangs meldde een review dat 50-96% van de vrouwen tijdens de behandeling last krijgt van gewichtstoename. Bovendien melden veel patiënten een progressieve gewichtstoename in de maanden en jaren na de behandeling, en patiënten keren zelden terug naar hun gewicht van vóór de diagnose. Bovendien is gewichtstoename bij borstkankerpatiënten in verband gebracht met een slechte prognose vergeleken met patiënten zonder gewichtstoename, en met aan obesitas gerelateerde aandoeningen, waaronder het metabool syndroom.

Vetweefsel is een van de grootste menselijke organen. Er bestaan ​​twee functioneel verschillende typen vetweefsel: wit vetweefsel en bruin vetweefsel (BAT). Hoewel lang werd gedacht dat BBT alleen bij knaagdieren en menselijke baby's aanwezig was, is het nu duidelijk dat actieve BBT ook in verschillende mate bij volwassen mensen voorkomt. Geactiveerde BBT heeft een grote capaciteit voor energieverbruik en neemt grote hoeveelheden bloedlipiden en glucose in beslag om te gebruiken bij thermogenese. De aanwezigheid van actieve BBT bij mensen is omgekeerd evenredig met zwaarlijvigheid, totale en viscerale vetmassa, plasmaglucosespiegels, aanwezigheid van cardiovasculaire aandoeningen. ziekte en diabetesstatus. Dienovereenkomstig verhoogt acute koeling het energieverbruik in vergelijking met thermoneutrale omstandigheden en correleert het met hogere BBT-activiteit. Het vinden van manieren om BBT bij mensen te activeren is dus een aantrekkelijke aanpak om gewichtstoename en de daaruit voortvloeiende comorbiditeiten te voorkomen.

Menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-positieve borstkanker is verantwoordelijk voor ongeveer 15% van de gevallen van borstkanker, en directe remming van de HER2-receptor (ook wel de ErbB2-receptor genoemd) wordt gebruikt als standaardbehandeling van HER2-positieve borstkanker.

Onze voorlopige gegevens tonen duidelijk aan dat de ErbB-signaleringsroute, die de HER2-receptor omvat, de ontwikkeling en functie van gekweekte menselijke BAT-cellen en muizenbruin vetweefsel sterk bevordert. Een potentieel secundair effect van de HER2-receptorblokkade die wordt gebruikt bij de behandeling van kanker, is de binding van deze remmers aan ErbB2-receptoren in het vetweefsel en beïnvloedt vervolgens stroomafwaartse signaalroutes die de activiteit van bruin vetweefsel en daarmee het metabolisme van het hele lichaam kunnen beïnvloeden. Ter ondersteuning van deze hypothese wordt gewichtstoename tijdens chemotherapie bij HER2-positieve borstkankerpatiënten geassocieerd met een afname van de activiteit van bruin vetweefsel.

Omdat BBT-activiteit is voorgesteld als een doelwit om gewichtstoename en metabolische stoornissen te beperken, is het van groot belang om de moleculaire mechanismen achter de rekrutering en functie van BAT bij mensen te begrijpen. Deze studie zal inzicht verschaffen in de bijdrage van de HER2-receptor aan de ontwikkeling van bruin vetweefsel bij mensen en kan zo leiden tot de ontdekking van nieuwe strategieën om obesitas en obesitas-gerelateerde aandoeningen tegen te gaan bij overlevenden van borstkanker en bij de algemene bevolking.

STUDIE OPSTELLING

Tegen deze achtergrond hebben we een prospectieve cohortstudie ontworpen, uitgevoerd bij het Centrum voor Fysieke Activiteit (CFAS) en de afdeling Oncologie, beide gevestigd in Rigshospitalet, Kopenhagen, Denemarken. Er zullen in totaal 30 patiënten worden gerekruteerd. Dit omvat patiënten met borstkanker HER2+/Oestrogeenreceptor (ER)+ die worden behandeld met de recombinante monoklonale antineoplastische antilichaamcombinatie trastuzumab (n = 15) en BMI en op leeftijd afgestemde HER2-/ER+-patiënten met borstkanker, die niet worden behandeld met ErbB2/HER2-receptorblokkering zal worden gebruikt als controlegroep (n = 15). De behandeling wordt gepland en gestart volgens de zorgstandaard en om klinische redenen. De huidige studie maakt eenvoudigweg gebruik van het behandelprotocol om een ​​fysiologisch mechanisme te onderzoeken. Daarom heeft deelname aan de studie geen invloed op het behandelregime. Na beëindiging van de onderzoeksperiode zullen de proefpersonen hun behandeling voortzetten zoals voorgeschreven door de oncologen voorafgaand aan hun inschrijving voor het onderzoek.

Patiënten die aan het onderzoek deelnemen, zullen twee identieke testdagen ondergaan; één vóór de behandeling en één aan het einde van de behandeling. Het onderzoek omvat geen aanvullende interventies, beperkingen of onderzoeken tijdens de behandelingsperiode. Per testdag worden de deelnemers beoordeeld op lichaamssamenstelling (DXA-scan) en antropometrie. Dit wordt gevolgd door een koelprotocol om het bruine vetweefsel te activeren. De BBT-activiteit zal worden gemeten door middel van infraroodthermografie. Bovendien zullen de deelnemers metingen ondergaan van de ruststofwisseling, een orale glucosetolerantie (OGTT) test en bloedmonsters.

Op voorwaarde dat de patiënt voldoet aan het inclusiecriterium inzake koudgeactiveerde BAT (zie inclusiecriteria), wordt hij of zij uitgenodigd voor een tweede testdag na de adjuvante behandeling. Deze testdag zal vergelijkbaar zijn met de eerste, d.w.z. inclusief antropometrische metingen, een DXA-scan, bloedmonsters, een OGTT, indirecte calorimetriemetingen, een koelinterventie en IRT-beoordeling van BAT-activiteit.

DOEL

Het doel van dit project is dus om de effecten van HER2-blokkade op de activiteit van menselijk bruin vetweefsel bij HER2+-borstkankerpatiënten te onderzoeken, evenals de daarmee samenhangende metabolische parameters.

Ten tweede willen we onderzoeken of een afname van de BAT-activiteit geassocieerd is met gewichtstoename of verhoogde vetmassa (zoals beoordeeld met een DXA-scan), een verlaagde stofwisselingssnelheid en veranderingen in metabolische parameters, waaronder glykemische controle, bij patiënten die worden behandeld met HER2-blokkerende antilichamen.

HYPOTHESE

Wij veronderstellen dat de activiteit van bruin vet verminderd zal zijn bij patiënten die behandeld worden met HER2-blokkerend antilichaam trastuzumab gedurende 17 series, voor een totaalbedrag van ongeveer. één jaar behandeling vergeleken met patiënten die niet met trastuzumab worden behandeld.