Virkningerne af HER2-receptorsignalering på human brunt fedtaktivitet (HEAT)

BAGGRUND:

Brystkræft er den mest almindelige kræftform blandt kvinder på verdensplan, og med stigende overlevelsesrater er fokus på langsigtede bivirkninger af behandlingen øget. Vægtøgning er veldokumenteret og almindelig forekomst for mange brystkræftpatienter. For nylig rapporterede en anmeldelse, at 50-96% af kvinder oplever vægtøgning under behandlingen. Desuden rapporterer mange patienter om en progressiv vægtøgning i månederne og årene efter behandlingen, og patienterne vender sjældent tilbage til deres vægt før diagnose. Desuden er vægtøgning hos brystkræftpatienter blevet forbundet med en dårlig prognose sammenlignet med patienter uden vægtøgning og til fedme-relaterede lidelser, herunder metabolisk syndrom.

Fedtvæv er et af de største menneskelige organer. Der findes to funktionelt adskilte typer fedtvæv: hvidt fedtvæv og brunt fedtvæv (BAT). Mens BAT længe blev anset for kun at være til stede i gnavere og menneskelige spædbørn, er det nu klart, at aktiv BAT også findes i varierende grad hos voksne mennesker. Aktiveret BAT har stor kapacitet til energiforbrug og optager store mængder blodlipider og glukose til brug i termogenese, og tilstedeværelsen af ​​aktiv BAT hos mennesker er omvendt relateret til fedme, total og visceral fedtmasse, plasmaglukoseniveauer, tilstedeværelse af kardiovaskulær sygdom og diabetesstatus. I overensstemmelse hermed øger akut afkøling energiforbruget sammenlignet med termoneutrale forhold og korrelerer med højere BAT-aktivitet. At finde måder at aktivere BAT på hos mennesker er således en attraktiv tilgang til at forhindre vægtøgning og deraf følgende følgesygdomme.

Human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) positiv brystkræft tegner sig for ~15 % af brystkræfttilfældene, og direkte hæmning af HER2-receptoren (også kaldet ErbB2-receptoren) bruges som standardbehandling af HER2-positiv brystkræft.

Vores foreløbige data viser tydeligt, at ErbB-signalvejen, som inkluderer HER2-receptoren, stærkt fremmer udviklingen og funktionen af ​​dyrkede humane BAT-celler og musebrunt fedtvæv. En potentiel sekundær effekt af HER2-receptorblokaden anvendt i kræftbehandling er bindingen af ​​disse hæmmere til ErbB2-receptorer i fedtvævet, som efterfølgende påvirker nedstrøms signalveje, der kan påvirke aktiviteten af ​​brunt fedtvæv og dermed hele kroppens metabolisme. Til støtte for denne hypotese er vægtøgning under kemoterapi hos HER2-positive brystkræftpatienter forbundet med et fald i aktiviteten af ​​brunt fedtvæv.

Da BAT-aktivitet er blevet foreslået som et mål for at begrænse vægtøgning og metaboliske forstyrrelser, er det af stor betydning at forstå de molekylære mekanismer bag BAT-rekruttering og -funktion hos mennesker. Denne undersøgelse vil give indsigt i HER2-receptorens bidrag til udviklingen af ​​brunt fedtvæv hos mennesker og kan således føre til opdagelse af nye strategier til at modvirke fedme og fedmerelaterede lidelser hos brystkræftoverlevere såvel som i den generelle befolkning.

STUDIEOPSLAG

På denne baggrund designede vi et prospektivt kohortestudie udført på Center for Fysisk Aktivitet (CFAS) og Onkologisk Afdeling, begge placeret på Rigshospitalet, København, Danmark. I alt rekrutteres 30 patienter. Dette omfatter patienter med brystkræft HER2+/østrogenreceptor (ER)+ behandlet med den rekombinante monoklonale anti-neoplastiske antistofkombination trastuzumab (n = 15) og BMI og aldersmatchede HER2-/ER+ patienter med brystkræft, som ikke er behandlet med ErbB2/HER2-receptorblokering, vil blive brugt som kontrolgruppe (n = 15). Behandlingen tilrettelægges og igangsættes i henhold til plejestandard og af kliniske årsager. Den nuværende undersøgelse udnytter simpelthen behandlingsprotokollen til at udforske en fysiologisk mekanisme, hvorfor deltagelse i undersøgelsen ikke påvirker behandlingsregimet. Efter ophør af undersøgelsesperioden vil forsøgspersonerne fortsætte deres behandling som foreskrevet af onkologene før tilmelding til studiet.

Patienter inkluderet i undersøgelsen vil gennemgå to identiske testdage; en før behandlingen og en ved behandlingens afslutning. Undersøgelsen omfatter ikke yderligere indgreb, begrænsninger eller undersøgelser i behandlingsperioden. For hver testdag vil deltagerne blive vurderet for kropssammensætning (DXA-scanning) og antropometri. Dette vil blive efterfulgt af en afkølingsprotokol for at aktivere det brune fedtvæv. BAT-aktivitet vil blive målt ved infrarød termografi. Desuden vil deltagerne gennemgå målinger af hvilemetabolisme, en oral glucosetolerance (OGTT) test og blodprøver.

Forudsat at patienten opfyldte inklusionskriteriet vedrørende koldaktiveret BAT (se inklusionskriterier), vil de blive inviteret til en anden testdag efter adjuverende behandling. Denne testdag vil ligne den første, dvs. inklusive antropometriske målinger, en DXA-scanning, blodprøver, en OGTT, indirekte kalorimetrimålinger, en køleintervention og IRT-vurdering af BAT-aktivitet.

SIGTE

Formålet med dette projekt er således at undersøge virkningerne af HER2 blokade på human brunt fedtvævsaktivitet hos HER2+ brystkræftpatienter samt associerede metaboliske parametre.

Sekundært ønsker vi at undersøge, om et fald i BAT-aktivitet er forbundet med vægtøgning eller øget fedtmasse (som vurderet ved DXA-scanning), nedsat metabolisk hastighed og ændringer i metaboliske parametre inklusive glykæmisk kontrol hos patienter behandlet med HER2-blokerende antistoffer.

HYPOTESE

Vi antager, at aktiviteten af ​​brunt fedt vil blive reduceret hos patienter behandlet med HER2-blokerende antistof trastuzumab for 17 serier svarende til ca. et års behandling sammenlignet med patienter, der ikke er behandlet med trastuzumab.