Влияние передачи сигналов рецептора HER2 на активность бурого жира человека (HEAT)

ФОН:

Рак молочной железы является наиболее распространенным раком среди женщин во всем мире, и с ростом показателей выживаемости все больше внимания уделяется долгосрочным побочным эффектам лечения. Увеличение веса хорошо документировано и является обычным явлением для многих пациентов с раком молочной железы. Недавно в обзоре сообщалось, что 50-96% женщин испытывают прибавку в весе во время лечения. Более того, многие пациенты сообщают о прогрессирующем увеличении веса в течение нескольких месяцев и лет после лечения, и пациенты редко возвращаются к своему весу до диагноза. Более того, увеличение веса у пациентов с раком молочной железы связано с плохим прогнозом по сравнению с пациентами без увеличения веса, а также с расстройствами, связанными с ожирением, включая метаболический синдром.

Жировая ткань – один из крупнейших органов человека. Существуют два функционально различных типа жировой ткани: белая жировая ткань и бурая жировая ткань (БЖТ). Долгое время считалось, что БЖТ присутствует только у грызунов и младенцев человека, но теперь ясно, что активная БЖТ в той или иной степени присутствует и у взрослых людей. Активированная БЖТ обладает большой способностью потреблять энергию и поглощает большое количество липидов и глюкозы в крови для использования в термогенезе, а наличие активной БЖТ у человека обратно пропорционально связано с ожирением, массой общего и висцерального жира, уровнем глюкозы в плазме, наличием сердечно-сосудистых заболеваний. статус заболевания и диабета. Соответственно, резкое охлаждение увеличивает расход энергии по сравнению с термонейтральными условиями и коррелирует с более высокой активностью БАТ. Таким образом, поиск способов активации БАТ у людей является привлекательным подходом для предотвращения увеличения веса и последующих сопутствующих заболеваний.

Рак молочной железы, положительный по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2), составляет ~ 15% случаев рака молочной железы, а прямое ингибирование рецептора HER2 (также называемого рецептором ErbB2) используется в качестве стандартного лечения HER2-положительного рака молочной железы.

Наши предварительные данные ясно демонстрируют, что сигнальный путь ErbB, который включает рецептор HER2, сильно способствует развитию и функционированию культивируемых клеток BAT человека и бурой жировой ткани мыши. Потенциальным вторичным эффектом блокады рецептора HER2, используемой при лечении рака, является связывание этих ингибиторов с рецепторами ErbB2 в жировой ткани, что впоследствии влияет на нижестоящие сигнальные пути, которые могут влиять на активность бурой жировой ткани и, следовательно, на метаболизм всего тела. В подтверждение этой гипотезы увеличение веса во время химиотерапии у HER2-положительных больных раком молочной железы связано со снижением активности бурой жировой ткани.

Поскольку активность BAT была предложена в качестве цели для ограничения увеличения веса и метаболических нарушений, очень важно понять молекулярные механизмы, лежащие в основе рекрутирования и функционирования BAT у людей. Это исследование даст представление о вкладе рецептора HER2 в развитие бурой жировой ткани у людей и, таким образом, может привести к открытию новых стратегий противодействия ожирению и расстройствам, связанным с ожирением, у людей, переживших рак молочной железы, а также в общей популяции.

ОРГАНИЗАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

На этом фоне мы разработали проспективное когортное исследование, проведенное в Центре физической активности (CFAS) и отделении онкологии, расположенных в Ригшоспиталете, Копенгаген, Дания. Всего будет набрано 30 пациентов. Сюда входят пациентки с раком молочной железы HER2+/рецептор эстрогена (ER)+, получающие комбинацию рекомбинантных моноклональных противоопухолевых антител трастузумаб (n = 15) и ИМТ, а также пациенты соответствующего возраста HER2-/ER+ с раком молочной железы, которые не получают лечения Блокада рецептора ErbB2/HER2 будет использоваться в качестве контрольной группы (n = 15). Лечение планируется и начинается в соответствии со стандартами лечения и по клиническим причинам. Настоящее исследование просто использует протокол лечения для изучения физиологического механизма, поэтому участие в исследовании не влияет на схему лечения. После прекращения периода исследования субъекты продолжат лечение, назначенное онкологами до включения в исследование.

Пациенты, включенные в исследование, пройдут два идентичных дня тестирования; один до лечения и один к концу лечения. Исследование не включает каких-либо дополнительных вмешательств, ограничений или исследований в период лечения. В каждый день тестирования участники будут оцениваться по составу тела (сканирование DXA) и антропометрическим данным. За этим последует протокол охлаждения для активации бурой жировой ткани. Активность BAT будет измеряться с помощью инфракрасной термографии. Кроме того, участники пройдут измерение уровня метаболизма в состоянии покоя, тест на толерантность к глюкозе (OGTT) и образцы крови.

При условии, что пациент соответствует критерию включения в отношении активированной холодом БАТ (см. критерии включения), он будет приглашен на второй день тестирования после адъювантного лечения. Этот тестовый день будет аналогичен первому, т. е. будет включать антропометрические измерения, сканирование DXA, образцы крови, OGTT, непрямые калориметрические измерения, охлаждающее вмешательство и IRT-оценку активности BAT.

ЦЕЛЬ

Таким образом, целью этого проекта является исследование влияния блокады HER2 на активность бурой жировой ткани человека у пациентов с HER2+ раком молочной железы, а также связанные с ней метаболические параметры.

Во-вторых, мы хотим выяснить, связано ли снижение активности BAT с увеличением веса или увеличением жировой массы (по оценке с помощью DXA-сканирования), снижением скорости метаболизма и изменениями метаболических параметров, включая гликемический контроль, у пациентов, получающих HER2-блокирующие антитела.

ГИПОТЕЗА

Мы предполагаем, что активность бурого жира будет снижена у пациентов, получавших блокирующее HER2 антитело трастузумаб в течение 17 серий, что составит ок. один год лечения по сравнению с пациентами, не получавшими трастузумаб.