Les effets de la signalisation du récepteur HER2 sur l'activité de la graisse brune humaine (HEAT)

ARRIÈRE-PLAN:

Le cancer du sein est le cancer le plus répandu chez les femmes dans le monde et, avec l'augmentation des taux de survie, l'attention portée aux effets indésirables à long terme du traitement s'est accrue. La prise de poids est bien documentée et courante chez de nombreuses patientes atteintes d’un cancer du sein. Récemment, une étude a révélé que 50 à 96 % des femmes prenaient du poids pendant le traitement. De plus, de nombreux patients signalent une prise de poids progressive au cours des mois et des années suivant le traitement et les patients retrouvent rarement leur poids d'avant le diagnostic. De plus, la prise de poids chez les patientes atteintes d'un cancer du sein a été associée à un mauvais pronostic par rapport aux patientes sans prise de poids et à des troubles liés à l'obésité, notamment le syndrome métabolique.

Le tissu adipeux est l'un des plus grands organes humains. Il existe deux types de tissu adipeux fonctionnellement distincts : le tissu adipeux blanc et le tissu adipeux brun (BAT). Alors que l’on a longtemps pensé que les BAT étaient présentes uniquement chez les rongeurs et les nourrissons humains, il est désormais clair que les BAT actives existent également à des degrés divers chez les humains adultes. La BAT activée a une grande capacité de consommation d'énergie et absorbe de grandes quantités de lipides sanguins et de glucose pour être utilisée dans la thermogenèse. La présence de BAT active chez l'homme est inversement liée à l'obésité, à la masse grasse totale et viscérale, aux taux de glucose plasmatique, à la présence de maladies cardiovasculaires. état de maladie et de diabète. En conséquence, le refroidissement aigu augmente la dépense énergétique par rapport aux conditions thermoneutres et est en corrélation avec une activité MTD plus élevée. Trouver des moyens d’activer BAT chez l’homme constitue donc une approche intéressante pour prévenir la prise de poids et les comorbidités qui en découlent.

Le cancer du sein positif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) représente environ 15 % des cas de cancer du sein, et l'inhibition directe du récepteur HER2 (également appelé récepteur ErbB2) est utilisée comme traitement standard du cancer du sein HER2-positif.

Nos données préliminaires démontrent clairement que la voie de signalisation ErbB, qui inclut le récepteur HER2, favorise fortement le développement et le fonctionnement des cellules BAT humaines en culture et du tissu adipeux brun de souris. Un effet secondaire potentiel du blocage des récepteurs HER2 utilisé dans le traitement du cancer est la liaison de ces inhibiteurs aux récepteurs ErbB2 dans le tissu adipeux, affectant ensuite les voies de signalisation en aval qui pourraient influencer l'activité du tissu adipeux brun et donc le métabolisme du corps entier. À l’appui de cette hypothèse, la prise de poids pendant la chimiothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif est associée à une diminution de l’activité du tissu adipeux brun.

Puisque l’activité des BAT a été suggérée comme cible pour limiter la prise de poids et les troubles métaboliques, il est d’une grande importance de comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine du recrutement et du fonctionnement des BAT chez l’homme. Cette étude fournira un aperçu de la contribution du récepteur HER2 dans le développement du tissu adipeux brun chez l'homme et pourrait ainsi conduire à la découverte de nouvelles stratégies pour lutter contre l'obésité et les troubles liés à l'obésité chez les survivantes du cancer du sein ainsi que dans la population générale.

CONFIGURATION DE L'ÉTUDE

Dans ce contexte, nous avons conçu une étude de cohorte prospective réalisée au Centre d'activité physique (CFAS) et au Département d'oncologie, tous deux situés au Rigshospitalet, Copenhague, Danemark. Au total, 30 patients seront recrutés. Cela inclut les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+/récepteur d'œstrogène (ER)+ traitées par l'association d'anticorps monoclonaux antinéoplasiques recombinants trastuzumab (n = 15) et IMC, ainsi que les patientes HER2-/ER+ du même âge atteintes d'un cancer du sein, qui ne sont pas traitées par Le blocage des récepteurs ErbB2/HER2 sera utilisé comme groupe témoin (n = 15). Le traitement est planifié et initié selon les normes de soins et pour des raisons cliniques. La présente étude profite simplement du protocole de traitement pour explorer un mécanisme physiologique. La participation à l'étude n'affecte donc pas le schéma thérapeutique. Après la fin de la période d'étude, les sujets continueront leur traitement tel que prescrit par les oncologues avant l'inscription à l'étude.

Les patients inclus dans l'étude subiront deux jours de test identiques ; un avant le traitement et un à la fin du traitement. L'étude n'inclut aucune intervention, restriction ou enquête supplémentaire pendant la période de traitement. Pour chaque journée de test, les participants seront évalués pour leur composition corporelle (scan DXA) et leurs anthropométries. Ceci sera suivi d'un protocole de refroidissement pour activer le tissu adipeux brun. L'activité BAT sera mesurée par thermographie infrarouge. De plus, les participants subiront des mesures du taux métabolique au repos, un test oral de tolérance au glucose (OGTT) et des échantillons de sang.

À condition que le patient remplisse le critère d'inclusion concernant le BAT activé à froid (voir critères d'inclusion), il sera invité à une deuxième journée de test après le traitement adjuvant. Cette journée de test sera similaire à la première, c'est-à-dire comprenant des mesures anthropométriques, un scan DXA, des échantillons de sang, un OGTT, des mesures de calorimétrie indirecte, une intervention de refroidissement et une évaluation IRT de l'activité BAT.

BUT

L'objectif de ce projet est donc d'étudier les effets du blocage de HER2 sur l'activité du tissu adipeux brun humain chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ ainsi que les paramètres métaboliques associés.

Deuxièmement, nous souhaitons étudier si une diminution de l'activité BAT est associée à une prise de poids ou à une augmentation de la masse grasse (telle qu'évaluée par DXA-scan), une diminution du taux métabolique et des modifications des paramètres métaboliques, y compris le contrôle glycémique chez les patients traités avec des anticorps bloquant HER2.

HYPOTHÈSE

Nous émettons l'hypothèse que l'activité de la graisse brune sera réduite chez les patients traités par l'anticorps bloquant HER2 trastuzumab pendant 17 séries s'élevant à env. un an de traitement par rapport aux patients non traités par trastuzumab.