Effekterna av HER2-receptorsignalering på mänskligt brunt fettaktivitet (HEAT)

BAKGRUND:

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland kvinnor världen över, och med ökande överlevnadssiffror har fokus på långtidsbiverkningar av behandlingen ökat. Viktökning är väldokumenterad och vanlig förekomst för många bröstcancerpatienter. Nyligen rapporterade en granskning att 50-96% av kvinnorna upplever viktökning under behandlingen. Dessutom rapporterar många patienter en progressiv viktökning under månaderna och åren efter behandlingen och patienterna återgår sällan till sin vikt före diagnosen. Dessutom har viktökning hos bröstcancerpatienter kopplats till en dålig prognos jämfört med patienter utan viktökning och till fetmarelaterade störningar inklusive metabolt syndrom.

Fettvävnad är ett av de största mänskliga organen. Två funktionellt distinkta typer av fettvävnad finns: vit fettvävnad och brun fettvävnad (BAT). Även om BAT länge ansågs vara närvarande endast i gnagare och mänskliga spädbarn, är det nu klart att aktiv BAT finns i varierande grad hos vuxna människor. Aktiverad BAT har stor kapacitet för energiförbrukning och tar upp stora mängder blodlipider och glukos för att användas i termogenes, och närvaron av aktiv BAT hos människor är omvänt relaterad till fetma, total och visceral fettmassa, plasmaglukosnivåer, förekomst av kardiovaskulär sjukdom och diabetesstatus. I enlighet med detta ökar akut kylning energiförbrukningen jämfört med termoneutrala förhållanden och korrelerar med högre BAT-aktivitet. Att hitta sätt att aktivera BAT hos människor är således ett attraktivt tillvägagångssätt för att förhindra viktökning och åtföljande komorbiditeter.

Human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) positiv bröstcancer står för ~15 % av bröstcancerfallen, och direkt hämning av HER2-receptorn (även kallad ErbB2-receptorn) används som standardbehandling av HER2-positiv bröstcancer.

Våra preliminära data visar tydligt att ErbB-signalvägen, som inkluderar HER2-receptorn, starkt främjar utvecklingen och funktionen av odlade humana BAT-celler och musbrun fettvävnad. En potentiell sekundär effekt av HER2-receptorblockaden som används vid cancerbehandling är bindningen av dessa hämmare till ErbB2-receptorer i fettvävnaden, vilket därefter påverkar nedströms signalvägar som kan påverka aktiviteten hos brun fettvävnad och därmed hela kroppens metabolism. Till stöd för denna hypotes är viktökning under kemoterapi hos HER2-positiva bröstcancerpatienter associerad med en minskning av aktiviteten hos brun fettvävnad.

Eftersom BAT-aktivitet har föreslagits som ett mål för att begränsa viktökning och metabola störningar, är det av stor vikt att förstå de molekylära mekanismerna bakom BAT-rekrytering och funktion hos människor. Denna studie kommer att ge insikt i HER2-receptorns bidrag i utvecklingen av brun fettvävnad hos människor och kan därmed leda till upptäckten av nya strategier för att motverka fetma och fetmarelaterade störningar hos överlevande bröstcancer såväl som i den allmänna befolkningen.

STUDIEUPPLYSNINGAR

Mot denna bakgrund utformade vi en prospektiv kohortstudie utförd vid Center for Fysisk Aktivitet (CFAS) och Onkologiska avdelningen, båda belägna på Rigshospitalet, Köpenhamn, Danmark. Totalt kommer 30 patienter att rekryteras. Detta inkluderar patienter med bröstcancer HER2+/östrogenreceptor (ER)+ behandlade med den rekombinanta monoklonala antineoplastiska antikroppskombinationen trastuzumab (n = 15) och BMI och åldersmatchade HER2-/ER+ patienter med bröstcancer, som inte behandlas med ErbB2/HER2-receptorblockering, kommer att användas som kontrollgrupp (n = 15). Behandlingen planeras och initieras enligt vårdstandard och av kliniska skäl. Den aktuella studien drar helt enkelt fördel av behandlingsprotokollet för att utforska en fysiologisk mekanism, varför deltagande i studien inte påverkar behandlingsregimen. Efter avslutad studieperiod kommer försökspersonerna att fortsätta sin behandling som ordinerats av onkologer innan studieregistreringen.

Patienter som ingår i studien kommer att genomgå två identiska testdagar; en före behandlingen och en i slutet av behandlingen. Studien inkluderar inga ytterligare interventioner, restriktioner eller undersökningar under behandlingsperioden. För varje testdag kommer deltagarna att bedömas för kroppssammansättning (DXA-skanning) och antropometri. Detta kommer att följas av ett kylningsprotokoll för att aktivera den bruna fettvävnaden. BAT-aktivitet kommer att mätas med infraröd termografi. Dessutom kommer deltagarna att genomgå mätningar av metabolisk hastighet i vila, ett oralt glukostoleranstest (OGTT) och blodprover.

Förutsatt att patienten uppfyllde inklusionskriteriet avseende kallaktiverad BAT (se inklusionskriterier) kommer de att bjudas in till en andra testdag efter adjuvant behandling. Denna testdag kommer att likna den första, d.v.s. inklusive antropometriska mätningar, en DXA-skanning, blodprover, en OGTT, indirekta kalorimetrimätningar, en kylinsats och IRT-bedömning av BAT-aktivitet.

SYFTE

Målet med detta projekt är därför att undersöka effekterna av HER2-blockad på mänsklig brun fettvävnadsaktivitet hos HER2+ bröstcancerpatienter samt associerade metabola parametrar.

Sekundärt vill vi undersöka om en minskning av BAT-aktivitet är associerad med viktökning eller ökad fettmassa (som bedömts av DXA-scan), minskad metabolisk hastighet och förändringar i metabola parametrar inklusive glykemisk kontroll hos patienter som behandlas med HER2-blockerande antikroppar.

HYPOTES

Vi antar att aktiviteten av brunt fett kommer att minska hos patienter som behandlas med HER2-blockerande antikropp trastuzumab för 17 serier uppgående till ca. ett års behandling jämfört med patienter som inte behandlas med trastuzumab.