心機能、心筋および肝臓の脂肪含有量に対する異性間ホルモン治療の影響

背景 アテローム性動脈硬化症は、疾患リスク、発症時間、全体的な死亡率に関して男性と女性で異なることが示されています。 この男女差は主に性ホルモンに起因すると考えられています。 閉経前の女性は、同年齢の男性よりもアテローム性動脈硬化のリスクが低い[1]。しかしその一方で、心血管疾患による全体的な死亡率は女性の方が高いです。 肝硬変と肝機能障害による高いアテローム性動脈硬化リスクを伴う非アルコール性脂肪肝は、男性と閉経後の女性にもよく見られます[2-3]。 したがって、エストロゲンの保護効果が提案されています。 逆に、過剰なアンドロゲンはアテローム発生効果と関連しています。 したがって、外因性テストステロン供給量が多い男性は、多嚢胞性卵巣症候群を患い、したがって高アンドロゲン血症に苦しむ女性と同様に、アテローム性動脈硬化のリスクが高くなりますが、アンドロゲン欠乏症の男性も同様にアテローム性動脈硬化のリスクが高くなります[4-5]。 それにもかかわらず、これらの発見は臨床介入研究によってまだ裏付けられておらず、この男女差についてはさらなる研究が必要である[6-7]。 性転換者は通常、手術を受ける前に少なくとも1年間は高用量の異性ホルモン療法を受けます。 したがって、彼らは、アテローム性動脈硬化のリスクと脂質プロファイルにおけるホルモン依存性の変化を研究するのに適した集団です。 ホルモン療法中にリポタンパク質が変化し、トリグリセリドとコレステロールの増加につながることが示されていますが、アテローム性動脈硬化のリスクに対する重大な影響はまだ検出されていません。 しかし、心血管の危険因子や非アルコール性脂肪肝、心筋細胞内の脂肪組織の増加などの疾患に対するホルモン療法の効果については、まだほとんどデータがありません[8-9]。 脂質の上昇は心臓脂肪症を誘発し、拡張期心臓機能を低下させる可能性があるため、心臓機能への影響も存在する可能性があります。

さらに、ホルモン療法は血圧上昇と関連している[10]。 ただし、コレステロールとトリグリセリドの増加はリスクを高める可能性がありますが、エストロゲンは保護因子であると考えられています。 したがって、心血管疾患に対するホルモン療法の効果を推定することは困難であり、この研究でさらに分析される予定です。 研究の目的

• 3 テスラ MRS を使用して、女性から男性への (FtM) および男性から女性への (MtF) 性転換者の肝臓および心臓の脂肪組織および心機能に対する、高用量の長期にわたる異性ステロイド ホルモン治療の影響を調べること。
• 3 テスラ MRS を使用して、女性から男性へ (FtM) および男性から女性へ (MtF) の性転換者の収縮期および拡張期心機能に及ぼす、高用量の長期にわたる異性ステロイド ホルモン治療の影響を調べること。
• 超音波検査を使用して、女性から男性への（FtM）および男性から女性への（MtF）性転換者の頸動脈中膜の厚さに及ぼす高用量の長期にわたる異性ステロイドホルモン治療の影響を調べること。
• 経口ブドウ糖負荷試験により、女性から男性へ（FtM）および男性から女性へ（MtF）の性転換者の糖尿病リスクおよびインスリン感受性および分泌に対する、高用量の長期にわたる異性ステロイドホルモン治療の影響を調べること（OGTT）および採血。

3.2.1 調査変数

主な研究変数:

• MRTで測定された長期の異性ホルモン療法による肝臓および心臓の脂肪含有量の変化
• 心機能（収縮期および拡張期）に対するホルモン療法の影響
• 頸動脈中膜の厚さに対するホルモン療法の影響
• OGTTによるインスリン感受性と分泌の変化

その他の研究変数:

- HbA1C、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリド、肝臓のトランスアミナーゼ、CRPおよびusCRP、ならびに心血管リスクマーカーに対する高用量の長期にわたる異性ステロイドホルモン治療の影響を調べるためアディポネクチンと proBNP ベースライン時と 6 か月後のグループ間のパラメーターを比較するために使用される統計検査は、統計セクションで説明されています。 同じ個々のベースラインと 6 か月間の値を比較するために使用される検定は、対応のある t 検定、または対応のあるサンプルに対するノンパラメトリック分布のウィルコクソン検定です。 この方法については、統計セクションで詳しく説明します。

仮説 研究の探索的な性格により、症例数の正確な計算は実行しませんでした。 参加者数は、診療所に来て参加者になり得る患者の数も考慮して、何が期待され、現実的であるかについて学際的な議論を行った後に算出されました。

研究デザイン このパイロット研究は、縦断的な単一施設研究として設計されています。 20人の性転換者被験者（10 FtM、10 MtF）は、2回の3テスラ1H磁気共鳴分光法と2回の超音波検査を受けます。 最初のスキャン（ベースライン）は治療前に実行され、2 回目のスキャンは 6 か月にわたる高用量の長期異性間ホルモン治療後に実行されます。

被験者セクション 臨床現場で性転換を求める性転換者がこの研究に登録されます。 女性から男性（FtM）および男性から女性（MtF）のトランスセクシュアル10名が採用されます。 性転換者の対象は18歳から99歳の間であり、ベースラインでホルモン治療を受けていない。 倫理的理由により、この研究では性転換者のプラセボ群は実施されません。 彼らが受けるホルモン療法は純粋に臨床上の適応であり、研究には含まれていない医師によって処方されます。 この研究は、異性間のホルモン療法の選択や開始または終了には影響を与えません。

含める基準は次のとおりです。

• 性同一性障害の DSM-IV 診断 (DSM-IV: 302.85、302.6; ICD-10: F64.9、F64.8) 構造化臨床面接 (SCID) による

• 病歴、身体検査、ECG、検査室スクリーニング、SCID に基づく一般的な健康状態
• インフォームドコンセントフォームに署名する意欲と能力

除外基準は次のとおりです。

• 重度の神経疾患または内臓疾患
• -包含前2か月以内のステロイドホルモン治療（経口避妊薬、植物ホルモンを含む）
• SSRIなどの向精神薬による治療
• あらゆるインプラントまたはステンレス鋼のグラフト
• 定期的な臨床検査または一般的な健康診断での異常値
• 現在の薬物乱用（スクリーニング訪問時の薬物スクリーニングを使用して判定）
• 妊娠（スクリーニング来院時と最初のMRIスキャン時に判定）

• 研究計画に従わない、または調査チームの指示に従わない。

  4 方法と材料 磁気共鳴分光法 (MRS) 心臓と肝臓の MRS 測定は、オーストリアのウィーン医科大学の MR センター オブ エクセレンスで、3.0-T Tim Trio システム (Siemens Healthcare、Siemens Healthcare、エアランゲン、ドイツ）は、私たちのグループの以前の研究 [11-12] で説明されているように、Syngo VB15 (Siemens Healthcare) ユーザー インターフェイスを使用して操作しました。 以下の平均所要時間は 75 分と予想されます。

  1. 肝臓の1H磁気共鳴分光法（MRS）：3T全身分光計を用いて測定します。 局所的な 1H スペクトルは、27 cm3 の対象容積内のシリーズ刺激エコー取得モード (STEAM) シーケンスによって肝細胞脂質含有量を定量化するために使用されます。

  2. 心臓の 1H 磁気共鳴分光法 (MRS): レトロスペクティブ ECG 同期シネ真高速イメージングを使用して、2 腔、4 腔、および短軸方向の定常状態歳差運動 (TrueFISP) シーケンスによる心臓機能を描写します。 左室全体機能 (拡張末期および収縮末期容積、拍出量、駆出率、および心筋質量) は、短軸シネ シリーズ (通常、11 スライス、解像度 1.4×2.1×7.0 mm3、セグメントごとの取得時間 48ms、25ms) を使用して計算されます。 Argus ソフトウェア (Siemens Healthcare) 経由で再構築された心位相)。 さらに、高速ローアングルショットベースのレトロスペクティブ ECG 同期シネ位相速度エンコード シーケンス (速度エンコード 80 cm/s、解像度 1.7×2.1×6.0 mm3、セグメントごとの取得時間 71 ミリ秒、20 の再構成された心臓位相) を使用して、 E/A比。左心室拡張機能の尺度であり、拡張期の初期（受動的）心室充満（E）と後期（心房収縮による）僧帽弁流入（A）の間のピーク速度比として計算されます。 [13-15]。 心筋脂質測定は、最近導入された方法に基づく局所 1H-MRS を使用して実行されました [16-17]。 解剖学的イメージングは​​、水抑制点分解分光法シーケンス (エコー時間 TE 30ms、取得数 (NA) = 32) をガイドするために使用されます。 対象容積 (7 cm3) を中央心室中隔を横切って配置します。 スペクトル信号は、ECG およびマルチチャネル心臓受信コイルと脊椎受信コイルを使用したナビゲーターベースの呼吸トリガーの後に取得されます。これらのコイルは両方ともシステム メーカー (Siemens Healthcare) によって提供されます。 シーケンスの繰り返し時間は、個々の呼吸の動きの頻度によって決まります。 水抑制なしの追加スペクトル (NA=8) が内部濃度基準として使用されます。 スペクトルは、システム製造元 (Siemens Healthcare) が提供する分光処理ツールによって処理されます。 心筋脂質含量は、(CH2) (1.25 ppm) および CH3 (0.8 ～ 0.9 ppm) グループ共鳴の強度の合計と、同じ体積の非水抑制スペクトルからの水共鳴の強度の比として計算されます。興味。 脂質と水の共鳴線の強度は、個々の繰り返し時間と、3T での骨格筋のすでに公開されている T1 および T2 緩和時間を使用して、スピン-格子 (T1) およびスピン-スピン (T2) 緩和に関して補正されます。

     OGTT 8 時間の絶食後、患者には 75 mg のブドウ糖溶液が提供され、2 分以内に摂取する必要があります。 患者は静脈内カニューレ挿入（ベンフロン）を受けます。 まず、HbA1C、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリド、肝臓のトランスアミナーゼ、CRPおよびusCRP、ならびにアディポネクチン、proBNPおよび細胞接着分子などの心血管リスクマーカー（20ml）が測定されます。 次に、ブドウ糖摂取後 30、60、90、120、180 分後に血液サンプルを採取します (合計 20ml)。 さらに、少量の血液サンプル (4 ml) が凍結され、必要に応じてインスリン、プロインスリン、および c-ペプチドの分析に後で使用されます。 最後に、インスリン感受性と分泌は、グルコース、インスリン、c-ペプチド濃度から計算できます。 OGTT は、最初のスクリーニング後と、治療開始から 6 か月後の最後のスクリーニングの 2 回行われます。

     統計とデータの分析 最初に、記述統計を使用してデータの正規分布をテストします。

     6 か月前後の同じ個人からの 2 つの平均値を比較する場合、データが正規分布している場合は対応のある t 検定が実行され、そうでない場合は対応のあるサンプルのノンパラメトリック Wilcoxon 符号付き順位検定が適用されます。 グループ間の量的変数の比較は、パラメトリックサンプルについては一元配置分散分析を使用し、ノンパラメトリックサンプルについてはマンホイットニー検定を使用し、6か月後のベースラインでも実行されます。 連続変数間の相関分析は、必要に応じてピアソン分析またはスピアマン分析によって実行されます。 統計的有意性のレベルは p<0.05 に設定されます。 データは平均値 ± SD として与えられます。すべてのテストは、イリノイ州シカゴの SPSS Inc. の SPSS バージョン 17.0 を使用して実行されます。

  5 倫理セクション この研究はヘルシンキ宣言 (1964 年) に従って実施されます。 この研究にはプラセボ対照はありません。これは、積極的治療の開始までに 3 か月を超える潜伏期間は倫理上の問題とみなされ、この被験者グループでの経験に基づいてコンプライアンスが低下するためです。 すべての被験者は研究に参加する前に書面によるインフォームドコンセントを求められ、オーストリア医薬品法第 32 条に従って精神科を通じて保険に加入します。 その都度、被験者は研究からの撤退を決定することができます。 除外基準が満たされた場合、治験責任医師は被験者を治験から除外することができます。 MRI 測定、超音波検査、OGTT から重大な副作用は予想されません。

  6 人的資源、研究拠点、協力 提案された研究は、ジェンダー医学ユニット内分泌代謝科（本学長）で実施されます。 アレクサンドラ教授

Kautzky-Willer) および高磁場磁気共鳴センター オブ エクセレンス (所長:

大学教授 医学部博士 オーストリア、ウィーン医科大学のジークフリート・トラットニヒ氏、および性同一性障害部門の産婦人科、婦人科内分泌・生殖医学部門（Dr. ウルリケ・カウフマン医師）。 すべての MRI 測定は、Center of Excellence の 3T Siemens スキャナーで実行されます。

7 研究の関連性と意義 我々の知る限り、性転換者におけるホルモン療法が心臓機能、心臓および肝臓の脂肪含量に及ぼす影響に関する研究はまだ行われていない。 ホルモン療法を受けている被験者における全体的な心血管リスクの変化を調査した研究では、エストロゲンの保護効果や脂質プロファイルの変化によるアテローム性動脈硬化イベントの増加を実証することはできませんでした[8]。

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