Effecten van cross-sex-hormoonbehandeling op de hartfunctie, het myocard- en levervetgehalte

Achtergrond Er is aangetoond dat atherosclerose bij mannen en vrouwen verschilt wat betreft ziekterisico, aanvangstijd en algehele mortaliteit. Deze genderkloof wordt meestal toegeschreven aan geslachtshormonen. Vrouwen in de pre-menopauze hebben minder risico op atherosclerose dan mannen van dezelfde leeftijd [1]; aan de andere kant is de totale sterfte als gevolg van hart- en vaatziekten echter hoger bij vrouwen. Niet-alcoholische leververvetting, die geassocieerd is met levercirrose en een hoger atherosclerotisch risico als gevolg van een verminderde leverfunctie, komt ook vaker voor bij mannen en vrouwen na de menopauze [2-3]. Daarom is een beschermend effect van oestrogeen voorgesteld. Overmatige androgenen zijn daarentegen in verband gebracht met atherogene effecten. Mannen met een hoge exogene testosteronaanvoer vertonen dus een hoger risico op atherosclerose, net als vrouwen die lijden aan het polycysteus ovariumsyndroom en dus aan hyperandrogenemie, terwijl mannen met een androgeentekort ook een verhoogd risico op atherosclerose hebben [4-5]. Niettemin konden deze bevindingen nog niet worden ondersteund door klinische interventiestudies en verder onderzoek naar deze genderkloof is noodzakelijk [6-7]. Transseksuelen worden doorgaans minimaal een jaar lang behandeld met hoge doses hormoontherapie van het andere geslacht voordat ze een operatie ondergaan. Daarom vormen ze een veelbelovend collectief om hormoonafhankelijke veranderingen in het risico op atherosclerose en het lipidenprofiel te bestuderen. Hoewel is aangetoond dat lipoproteïnen veranderen tijdens hormoontherapie, wat leidt tot een toename van triglyceriden en cholesterol, zijn er nog geen significante effecten op het atherosclerotische risico gedetecteerd. Er zijn echter nog nauwelijks gegevens beschikbaar over het effect van hormoontherapie op cardiovasculaire risicofactoren en morbiditeiten zoals niet-alcoholische leververvetting en verhoogd vetweefsel in de hartspiercellen [8-9]. Er kunnen ook effecten op de hartfunctie bestaan, aangezien verhoogde lipiden cardiale steatose kunnen veroorzaken en daardoor de diastolische hartfunctie kunnen verminderen.

Bovendien is hormoontherapie in verband gebracht met verhoogde bloeddruk [10]. Hoewel het verhoogde cholesterol en de triglyceriden het risico kunnen verhogen, wordt aangenomen dat oestrogeen een beschermende factor is. De effecten van hormoontherapie op hart- en vaatziekten zijn daarom moeilijk in te schatten en zullen in dit onderzoek verder worden geanalyseerd. Doelstellingen van het onderzoek

• Onderzoek naar de invloed van een hoge dosis, langdurige behandeling met steroïdehormonen van het andere geslacht op het lever- en hartvetweefsel en de hartfunctie bij transseksuelen van vrouw naar man (FtM) en man naar vrouw (MtF) met behulp van 3 Tesla MRS.
• Onderzoek naar de invloed van langdurige behandeling met hoge doses steroïdehormonen van het andere geslacht op de systolische en diastolische hartfunctie bij transseksuelen van vrouw naar man (FtM) en man naar vrouw (MtF) met behulp van 3 Tesla MRS.
• Om de invloed van een hoge dosis, langdurige behandeling met steroïdehormonen van het andere geslacht op de dikte van de halsslagader bij transseksuelen van vrouw naar man (FtM) en man-naar-vrouw (MtF) te onderzoeken met behulp van echografie.
• Om de invloed te onderzoeken van langdurige behandeling met steroïdehormonen van het andere geslacht op het diabetesrisico en de insulinegevoeligheid en -secretie bij transseksuelen van vrouw naar man (FtM) en man naar vrouw (MtF) via de orale glucosetolerantietest (OGTT) en bloedafname.

3.2.1 Onderzoeksvariabelen

Belangrijkste onderzoeksvariabelen:

• veranderingen in het lever- en hartvetgehalte als gevolg van langdurige hormoontherapie met het andere geslacht, gemeten met MRT
• het effect van hormoontherapie op de hartfunctie (systolisch en diastolisch)
• het effect van hormoontherapie op de dikte van de halsslagadermedia
• veranderingen in de insulinegevoeligheid en -secretie via OGTT

Andere studievariabelen:

-onderzoek naar de invloed van langdurige behandeling met hoge doses steroïdehormonen van het andere geslacht op HbA1C, totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden, transaminasen van de lever, CRP en usCRP, evenals markers voor cardiovasculaire risico's; adiponectine en proBNP De statistische tests die zullen worden gebruikt voor het vergelijken van parameters tussen groepen bij aanvang en na 6 maanden worden beschreven in het statistische gedeelte. Tests die zullen worden gebruikt voor het vergelijken van waarden van dezelfde individuele basislijn versus 6 maanden zijn de gepaarde t-test of de niet-parametrische distributie Wilcoxon-test voor gepaarde monsters. De methoden worden meer in detail beschreven in de sectie Statistieken.

Hypotheses Vanwege het exploratieve karakter van het onderzoek hebben wij geen exacte berekening van de zaaknummers uitgevoerd. De aantallen deelnemers zijn tot stand gekomen na een interdisciplinaire discussie over wat te verwachten en realistisch is, mede vanwege het aantal patiënten dat naar de kliniek komt en mogelijke deelnemers zouden kunnen zijn.

Studieopzet Deze pilotstudie is opgezet als een longitudinale monocentrische studie. 20 transseksuele proefpersonen (10 FtM, 10 MtF) zullen twee 3 Tesla 1H magneetresonantiespectroscopie ondergaan, evenals twee echografiemetingen. De eerste scans (basislijn) worden vóór de behandeling uitgevoerd, de tweede scans na 6 maanden langdurige behandeling met hoge doses cross-sekshormoon.

Onderwerp Sectie Transseksuelen die in een klinische setting aandringen op geslachtsverandering zullen in dit onderzoek worden opgenomen. Er zullen 10 vrouw-naar-man (FtM) en 10 man-naar-vrouw (MtF) transseksuelen worden gerekruteerd. Transseksuele proefpersonen zijn tussen de 18 en 99 jaar oud en hebben bij aanvang geen hormoonbehandeling ondergaan. Er zal om ethische redenen geen transseksuele placebogroep in het onderzoek worden geïmplementeerd. De hormoontherapie die zij zullen krijgen is puur klinisch geïndiceerd en wordt voorgeschreven door een arts die niet bij het onderzoek betrokken is. Dit onderzoek heeft geen invloed op de keuze, noch op het begin of einde van de crosssex-hormoontherapie

Inclusiecriteria zijn:

• DSM-IV-diagnose van genderidentiteitsstoornis (DSM-IV: 302,85, 302,6; ICD-10: F64.9, F64.8) door een gestructureerd klinisch interview (SCID)

• algemene gezondheid op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, ECG, laboratoriumonderzoek, SCID
• bereidheid en competentie om het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen

Uitsluitingscriteria zijn:

• ernstige neurologische of inwendige ziekten
• behandeling met steroïdehormonen binnen 2 maanden voorafgaand aan opname (inclusief anticonceptiepil, fytohormonen)
• behandeling met psychotrope middelen zoals SSRI’s
• elk implantaat of roestvrijstalen transplantaat
• abnormale waarden bij routinematig laboratoriumonderzoek of algemeen lichamelijk onderzoek
• huidig ​​middelenmisbruik (bepaald met behulp van drugsscreening tijdens het screeningsbezoek)
• zwangerschap (bepaald bij screeningsbezoek en eerste MRI-scan)

• het niet naleven van het onderzoeksprotocol of het niet opvolgen van de instructies van het onderzoeksteam.

  4 METHODEN EN MATERIALEN Magneetresonantiespectroscopie (MRS) MRS-metingen van het hart en de lever zullen worden uitgevoerd tijdens één sessie in het MR Center of Excellence, Medische Universiteit van Wenen, Oostenrijk, op een 3.0-T Tim Trio-systeem (Siemens Healthcare, Erlangen, Duitsland) werkte met een Syngo VB15 (Siemens Healthcare) gebruikersinterface zoals beschreven in eerder werk van onze groep [11-12]. Wij verwachten een geschatte gemiddelde duur van 75 minuten voor:

  1. 1H-magnetische resonantiespectroscopie (MRS) van de lever: De meting zal worden uitgevoerd met behulp van een 3-T spectrometer voor het hele lichaam. Gelokaliseerde 1H-spectra zullen worden gebruikt om het hepatocellulaire lipidengehalte te kwantificeren door middel van de serie gestimuleerde echo-acquisitiemodus (STEAM)-sequentie binnen een interessant volume van 27 cm3.

  2. 1H-magnetische resonantiespectroscopie (MRS) van het hart: Retrospectieve ECG-gated cine true fast imaging wordt gebruikt om de hartfunctie in beeld te brengen met steady state precession (TrueFISP) sequenties in tweekamer-, vierkamer- en korte-asoriëntatie. De globale functie van het linkerventrikel (einddiastolisch en eindsystolisch volume, slagvolume, ejectiefractie en myocardiale massa) wordt berekend met behulp van cineseries met korte assen (doorgaans 11 plakjes, resolutie 1,4 x 2,1 x 7,0 mm3, acquisitietijd per segment 48 ms, 25 gereconstrueerde hartfasen) via Argus-software (Siemens Healthcare). Daarnaast wordt een snelle, op een lage hoek gebaseerde, retrospectieve ECG-gated cine-fasesnelheidscoderingssequentie (snelheidscodering 80 cm/s, resolutie 1,7×2,1×6,0 mm3, acquisitietijd per segment 71 ms, 20 gereconstrueerde hartfasen) gebruikt om te bepalen de E/A-ratio, die een maatstaf is voor de diastolische functie van het linkerventrikel en wordt berekend als de pieksnelheidsverhouding tussen vroege (passieve) vulling van het ventrikel tijdens diastole (E) en late (als gevolg van atriale contractie) mitralisinstroom (A) [13-15]. Myocardiale lipidenmetingen werden uitgevoerd met behulp van gelokaliseerde 1H-MRS op basis van recent geïntroduceerde methoden [16-17]. Anatomische beeldvorming wordt gebruikt om de door water onderdrukte puntopgeloste spectroscopiereeks te begeleiden (echotijd TE 30 ms, aantal acquisities (NA) = 32). Het relevante volume (7 cm3) wordt over het middelste interventriculaire septum geplaatst. Het spectrale signaal wordt verkregen na ECG en navigatorgebaseerde ademhalingstriggering met behulp van de meerkanaals hart- en wervelkolomontvangstspoelen, die beide worden geleverd door de systeemfabrikant (Siemens Healthcare). De herhalingstijd van de reeks wordt bepaald door de frequentie van de individuele ademhalingsbeweging. Als interne concentratiereferentie wordt een aanvullend spectrum zonder wateronderdrukking (NA=8) gebruikt. De spectra worden verwerkt door de spectroscopieverwerkingstool van de systeemfabrikant (Siemens Healthcare). Het myocardiale lipidengehalte wordt berekend als een verhouding van de som van de intensiteiten van (CH2) (1,25 ppm) en CH3 (0,8-0,9 ppm) groepsresonanties tot de intensiteit van de waterresonantie van niet-wateronderdrukte spectra van hetzelfde volume van interesse. De intensiteiten van lipiden- en waterresonantielijnen worden gecorrigeerd voor spin-rooster (T1) en spin-spin (T2) relaxatie met behulp van individuele herhalingstijd en reeds gepubliceerde T1- en T2-relaxatietijden van skeletspieren op 3T.

     OGTT Na 8 uur vasten krijgen patiënten 75 mg glucoseoplossing aangeboden, die binnen 2 minuten moet worden ingenomen. Patiënten krijgen intraveneuze canulatie (venflon). Eerst zullen HbA1C, totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden, transaminasen van de lever, CRP en usCRP, evenals cardiovasculaire risicomarkers zoals adiponectine, proBNP en celadhesiemoleculen (20 ml) worden afgenomen. Vervolgens worden er 30, 60, 90, 120 en 180 minuten na de glucose-inname bloedmonsters afgenomen (in totaal 20 ml). Bovendien zal een klein bloedmonster (4 ml) worden ingevroren en later worden gebruikt voor analyse van insuline, pro-insuline en c-peptide, indien dit noodzakelijk wordt geacht. Ten slotte kunnen de insulinegevoeligheid en -secretie worden berekend op basis van de glucose-, insuline- en c-peptideconcentratie. De OGTT wordt tweemaal uitgevoerd, na de eerste screening en bij de laatste screening, dus 6 maanden na aanvang van de therapie.

     STATISTISCHE EN DATA-ANALYSE In eerste instantie zal de normale verdeling van gegevens worden getest met behulp van beschrijvende statistiek.

     Bij het vergelijken van twee gemiddelden van hetzelfde individu vóór en na zes maanden, als de gegevens normaal verdeeld zijn, zal een gepaarde t-test worden uitgevoerd. Als dit niet het geval is, zal de niet-parametrische Wilcoxon Signed-rank-test voor gepaarde monsters worden toegepast. Vergelijkingen van kwantitatieve variabelen tussen groepen zullen worden uitgevoerd met behulp van one-way ANOVA voor parametrische en Mann-Whitney-test voor niet-parametrische monsters, zowel bij aanvang als na 6 maanden. Correlatieanalyse tussen continue variabelen zal, indien van toepassing, worden uitgevoerd met de analyse van Pearson of Spearman. Niveaus van statistische significantie zullen worden vastgesteld op p<0,05. Gegevens worden gegeven als gemiddelde ± SD. Alle tests worden uitgevoerd met SPSS versie 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL.

  5 ETHISCHE DEEL Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (1964). Er zal in het onderzoek geen placebocontrole plaatsvinden omdat een latentie van meer dan 3 maanden voor het starten van de actieve behandeling als een ethische kwestie werd beschouwd en op basis van onze ervaring met deze groep proefpersonen de therapietrouw zal verminderen. Alle proefpersonen zullen vóór opname in het onderzoek om schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gevraagd en zullen verzekerd zijn via de afdeling Psychiatrie in overeenstemming met §32 van de Oostenrijkse Geneesmiddelenwet. Op elk moment kunnen proefpersonen besluiten zich terug te trekken uit het onderzoek. De onderzoeker kan de proefpersonen uit het onderzoek verwijderen als aan de uitsluitingscriteria is voldaan. Van de MRI-metingen, echografie en OGTT worden geen significante bijwerkingen verwacht.

  6 HUMAN RESOURCES, STUDIESITES, SAMENWERKINGEN Het voorgestelde onderzoek zal worden uitgevoerd bij de afdeling Endocrinologie en Metabolisme, eenheid Gendergeneeskunde (hoofd Univ. Prof. Alexandra

Kautzky-Willer) en het Center of Excellence for High-Field Magnetic Resonance (hoofd:

Universiteit-Prof. Dr.med.univ. Siegfried Trattnig, Medische Universiteit van Wenen, Oostenrijk, en de afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Afdeling Gynaecologische Endocrinologie en Reproductieve Geneeskunde, Eenheid voor Genderidentiteitsstoornissen (Dr. Ulrike Kaufmann, MD). Alle MRI-metingen zullen worden uitgevoerd op de 3T Siemens Scanner in het Centre of Excellence

7 RELEVANTIE EN IMPLICATIES VAN HET ONDERZOEK Voor zover wij weten zijn er nog geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van hormoontherapie bij transseksuelen op de hartfunctie, het vetgehalte van hart en lever. Studies die de algehele veranderingen in het cardiovasculaire risico onderzoeken bij proefpersonen die hormoontherapie ondergaan, konden het beschermende effect van oestrogeen of een toename van atherosclerotische voorvallen als gevolg van veranderingen in het lipidenprofiel niet onderbouwen [8].

1. Barrett-Connor, E. (1997) Oplage 95, 252-264
2. Gutierrez-Grobe, Y., Ponciano-Rodriguez, G., Ramos, M.H., Uribe, M., en Mendez-Sanchez, N. Ann Hepatol 9, 402-409
3. Grundy, SM (2007) Arterioscler Tromb Vasc Biol 27, 4-7
4. Traish, A. M., en Kypreos, K.E. Atherosclerose 214, 244-248
5. Wu, FC, en von Eckardstein, A. (2003) Endocriene beoordelingen 24, 183-217
6. Villablanca, AC, Jayachandran, M., en Banka, C. Clin Sci (Londen) 119, 493-513

7. Stampfer, M.J., Colditz, G.A., Willett, W.C., Manson, J.E., Rosner, B., Speizer, F.

   E., en Hennekens, C. H. (1991) The New England Journal of Medicine 325, 756-762 Blackwell

8. Emi, Y, Adachi, M, Sasaki, A, Nakamura, Y en Nakatsuka, M. (2008) J Obstet Gynecol Res. Okt;34(5):890-7
9. Giltay, EJ, Lambert, J., Gooren, LJ, Elbers, JM, Steyn, M. en Stehouwer, CD

(1999) Hypertensie. 34 oktober (4 Pt 1): 590-7.

10. Elbers, M.H., Giltay, E.J., Teerlink, T., Scheffer, P.G., Asschemaman, H., Seidell, J.C.

en Gooren, LJG (2003) Klinische endocrinologie 58, 562-571

11. Krššák, M., Winhofer, Y., Göbl, C., Bischof, M., Reiter, G., Kautzky-Willer, A., Luger, A., Krebs, M., Anderwald, C. (2011 ) Diabetologie 54:1871-1878

12. Prikoszovich, T., Winzer, C., Schmid, A.I., Szendroedi, J., Chmelik, M., Pacini, G., Krssák, M., Moser, E., Funahashi, T., Waldhäusl, W. , Kautzky-Willer, A., Roden, M.

(2011) Diabeteszorg 34(2):430-6

13. Barkhausen, J., Ruehm, SG, Goyen, M., Buck, T., Laub, G., Debatin, JF (2001) Radiologie 219: 264-269

14. Mohiaddin, R.H., Amanuma, M., Kilner, P.J., Pennell, D.J., Manzara, C., Longmore, D.B. (1991) J Comput Assist Tomogr 15:237-243

15. van der Meer, R.W., Diamant, M., Westenberg, J.J. (2007) J Cardiovasc Magn Reson 9:645-651

16. Reingold, JS, McGavock, JM, Kaka, S., Tillery, T., Victor, RG, Szczepaniak, LS

(2005) Am J Physiol Endocrinol Metab 289: E935-E939

17. van der Meer, R.W., Doornbos, J., Kozerke, S. (2007) Radiologie 245:251-257 18. Poli, A., Tremoli, E., Colombo, A., Sirtori, M., Pignoli, P., en Paoletti, R. (1988) Atherosclerose 70, 253-261

19. Chambless, L.E., Heiss, G., Folsom, A.R., Rosamond, W., Szklo, M., Sharrett, A.R., en Clegg, L.X. (1997) Am J Epidemiol 146, 483-494