Effekter af krydskønshormonbehandling på hjertefunktion, myokardie- og leverfedtindhold

Baggrund Aterosklerose har vist sig at være forskellig hos mænd og kvinder med hensyn til sygdomsrisiko, begyndelsestidspunkt og overordnet dødelighed. Denne kønsforskel tilskrives for det meste kønshormoner. Præmenopausale kvinder har mindre risiko for åreforkalkning end mænd på samme alder [1]; på den anden side er den samlede dødelighed på grund af hjerte-kar-sygdomme dog højere hos kvinder. Ikke-alkoholisk fedtlever, som er forbundet med levercirrhose og højere aterosklerotisk risiko på grund af nedsat leverfunktion, er også mere almindelig hos mænd og postmenopausale kvinder [2-3]. Derfor er en beskyttende virkning af østrogen blevet foreslået. Overdreven androgener er tværtimod blevet forbundet med atherogene virkninger. Mænd med høj eksogen testosteronforsyning udviser således højere risiko for åreforkalkning, ligesom kvinder, der lider af polycystisk ovariesyndrom og dermed hyperandrogenæmi, mens mænd med androgenunderskud også har en øget risiko for åreforkalkning [4-5]. Ikke desto mindre kunne disse resultater endnu ikke bakkes op af kliniske interventionsstudier, og yderligere forskning i denne kønsforskel er nødvendig [6-7]. Transseksuelle behandles normalt med højdosis modsatkønshormonbehandling i mindst et år, før de skal opereres. Derfor er de et lovende kollektiv til at studere hormonafhængige ændringer i ateroskleroserisiko og lipidprofil. Selvom det har vist sig, at lipoproteiner ændrer sig under hormonbehandling, hvilket fører til en stigning i triglycerider og kolesterol, er der endnu ikke påvist signifikante effekter på aterosklerotisk risiko. Der er dog næppe tilgængelige data endnu om effekten af ​​hormonbehandling på kardiovaskulære risikofaktorer og sygeligheder som ikke-alkoholisk fedtlever, øget fedtvæv i myokardiecellerne [8-9]. Effekter på hjertefunktionen kan også eksistere, da forhøjede lipider kan inducere hjertesteatose og dermed formindske den diastoliske hjertefunktion.

Desuden er hormonbehandling blevet forbundet med forhøjet blodtryk [10]. Men mens det øgede kolesterol og triglycerider kan øge risikoen, menes østrogen at være en beskyttende faktor. Derfor er virkningerne af hormonbehandling på hjerte-kar-sygdomme svære at estimere og vil blive yderligere analyseret i denne undersøgelse. Undersøgelsens mål

• At undersøge indflydelsen af ​​højdosis, langvarig modsat køn steroidhormonbehandling på lever- og hjertefedtvæv og hjertefunktion hos kvindelige til-mand (FtM) og mand-til-kvinde (MtF) transseksuelle ved hjælp af 3 Tesla MRS.
• At undersøge indflydelsen af ​​højdosis, langvarig modsat køn steroidhormonbehandling på systolisk og diastolisk hjertefunktion hos kvindelige til-mand (FtM) og mand-til-kvinde (MtF) transseksuelle ved hjælp af 3 Tesla MRS.
• At undersøge indflydelsen af ​​højdosis, langvarig modsat køn steroidhormonbehandling på carotis-mediets tykkelse hos kvindelige til mandlige (FtM) og mand-til-kvinde (MtF) transseksuelle ved hjælp af sonografi.
• At undersøge indflydelsen af ​​højdosis, langvarig modsat køn steroidhormonbehandling på diabetesrisiko og insulinfølsomhed og sekretion hos kvindelige til mandlige (FtM) og mand-til-kvinde (MtF) transseksuelle via den orale glukosetolerancetest (OGTT) og blodprøvetagning.

3.2.1 Undersøgelsesvariable

De vigtigste undersøgelsesvariabler:

• ændringer i lever- og hjertefedtindholdet på grund af langvarig modsatkønshormonbehandling målt ved MRT
• virkningen af ​​hormonbehandling på hjertefunktionen (systolisk og diastolisk)
• virkningen af ​​hormonbehandling på carotis-mediets tykkelse
• ændringer i insulinfølsomhed og sekretion via OGTT

Andre undersøgelsesvariable:

-at undersøge indflydelsen af ​​højdosis, langvarig modsat køn steroidhormonbehandling på HbA1C, total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider, levertransaminaser, CRP og usCRP samt kardiovaskulære risikomarkører som adiponectin og proBNP De statistiske test, der vil blive brugt til at sammenligne parametre mellem grupper ved baseline og efter 6 måneder, er beskrevet i det statistiske afsnit. Test, der vil blive brugt til at sammenligne værdier af den samme individuelle baseline versus 6 måneder er parret t-test eller når ikke-parametrisk distribution Wilcoxon test for parrede prøver. Metoderne er beskrevet mere detaljeret i statistikafsnittet.

Hypoteser På grund af undersøgelsens eksplorative karakter har vi ikke foretaget en nøjagtig beregning af casenumrene. Antallet af deltagere blev genereret efter en tværfaglig diskussion af, hvad der kan forventes og realistisk også på grund af antallet af patienter, der kommer til klinikken og kunne være mulige deltagere.

Studiedesign Denne pilotundersøgelse er designet som en longitudinel monocenterundersøgelse. 20 transseksuelle forsøgspersoner (10 FtM, 10 MtF) vil gennemgå to 3-Tesla 1H magnetresonansspektroskopi samt 2 sonografimålinger. De første scanninger (baseline) vil blive udført før behandling, den anden scanninger efter 6 måneders højdosis, langvarig krydskønshormonbehandling.

Emneafsnit Transseksuelle, der opfordrer til kønsskifte i et klinisk miljø, vil blive tilmeldt denne undersøgelse. 10 kvinde-til-mand (FtM) og 10 mand-til-kvinde (MtF) transseksuelle vil blive rekrutteret. Transseksuelle personer er mellem 18 og 99 år og fri for hormonbehandling ved baseline. Der vil ikke være nogen transseksuel placebogruppe implementeret i undersøgelsen på grund af etiske årsager. Den hormonbehandling, de vil modtage, er rent klinisk indiceret og er ordineret af en læge, der ikke er inkluderet i undersøgelsen. Denne undersøgelse påvirker hverken valget eller begyndelsen eller slutningen af ​​krydskønshormonbehandlingen

Inklusionskriterier er:

• DSM-IV diagnose af kønsidentitetsforstyrrelse (DSM-IV: 302.85, 302.6; ICD-10: F64.9, F64.8) ved et struktureret klinisk interview (SCID)

• generel helbred baseret på anamnese, fysisk undersøgelse, EKG, laboratoriescreening, SCID
• vilje og kompetence til at underskrive den informerede samtykkeerklæring

Eksklusionskriterier er:

• alvorlige neurologiske eller indre sygdomme
• steroidhormonbehandling inden for 2 måneder før inklusion (inklusive p-piller, fytohormoner)
• behandling med psykotrope midler såsom SSRI'er
• ethvert implantat eller transplantat af rustfrit stål
• unormale værdier ved rutinemæssig laboratoriescreening eller generel fysisk undersøgelse
• aktuelt stofmisbrug (fastlagt ved hjælp af stofscreening ved screeningsbesøget)
• graviditet (fastlagt ved screeningsbesøg og første MR-scanning)

• manglende overholdelse af undersøgelsesprotokollen eller at følge instruktionerne fra undersøgelsesholdet.

  4 METODER OG MATERIALER Magnetresonansspektroskopi (MRS) MRS-målinger af hjertet og leveren vil blive udført ved én session på MR Center of Excellence, Medical University of Vienna, Østrig, på et 3.0-T Tim Trio System (Siemens Healthcare, Erlangen, Tyskland) drevet med en Syngo VB15 (Siemens Healthcare) brugergrænseflade som beskrevet i tidligere arbejde i vores gruppe [11-12]. Vi forventer en estimeret gennemsnitlig varighed på 75 minutter for:

  1. 1H-magnetisk resonansspektroskopi (MRS) af leveren: Målingen vil blive udført ved hjælp af et 3-T helkropsspektrometer. Lokaliserede 1H-spektre vil blive brugt til at kvantificere det hepatocellulære lipidindhold ved hjælp af seriestimuleret ekkooptagelsestilstand (STEAM) sekvens inden for et volumen af ​​interesse på 27 cm3.

  2. 1H-magnetisk resonansspektroskopi (MRS) af hjertet: Retrospektiv EKG-styret cine true fast imaging bruges til at afbilde hjertefunktion med steady state precession (TrueFISP) sekvenser i to-kammer, fire-kammer og korte akser. Venstre ventrikels globale funktion (enddiastolisk og slutsystolisk volumen, slagvolumen, ejektionsfraktion og myokardiemasse) beregnes ved hjælp af korte akser cine-serier (typisk 11 skiver, opløsning 1,4×2,1×7,0 mm3, optagelsestid pr. segment 48ms, 25 rekonstruerede hjertefaser) via Argus-software (Siemens Healthcare). Derudover bruges hurtig lav-vinkel shot-baseret retrospektiv EKG-gatet filmfasehastighedskodningssekvens (hastighedskodning 80 cm/s, opløsning 1,7×2,1×6,0 mm3, optagelsestid pr. segment 71ms, 20 rekonstruerede hjertefaser) til at bestemme E/A-forholdet, som er et mål for venstre ventrikels diastoliske funktion og beregnes som spidshastighedsforholdet mellem tidlig (passiv) fyldning af ventriklen under diastole (E) og sen (på grund af atriel kontraktion) mitraltilstrømning (A) [13-15]. Myokardielipidmålinger blev udført ved hjælp af lokaliseret 1H-MRS baseret på nyligt introducerede metoder [16-17]. Anatomisk billeddannelse bruges til at guide vandundertrykt punktopløst spektroskopisekvens (ekkotid TE 30ms, antal optagelser (NA)=32). Volumenet af interesse (7 cm3) placeres på tværs af den midterste interventrikulære septum. Det spektrale signal optages efter EKG og navigatorbaseret respiratorisk triggering ved hjælp af multikanals hjerte- og rygspoler, som begge leveres af systemproducenten (Siemens Healthcare). Gentagelsestiden for sekvensen er givet af frekvensen af ​​individuelle åndedrætsbevægelser. Et yderligere spektrum uden vandundertrykkelse (NA=8) bruges som intern koncentrationsreference. Spektrene behandles af spektroskopibehandlingsværktøjet fra systemproducenten (Siemens Healthcare). Myokardielipidindholdet beregnes som et forhold mellem summen af ​​intensiteter af (CH2) (1,25 ppm) og CH3 (0,8-0,9 ppm) grupperesonanser og intensiteten af ​​vandresonansen fra ikke-vandundertrykte spektre med samme volumen af interesse. Intensiteter af lipid- og vandresonanslinjer korrigeres for spin-gitter (T1) og spin-spin (T2) afslapning ved brug af individuel gentagelsestid og allerede offentliggjorte T1 og T2 afslapningstider for skeletmuskulatur ved 3T.

     OGTT Efter faste i 8 timer vil patienter blive tilbudt 75 mg glucoseopløsning, som skal indtages inden for 2 minutter. Patienterne vil modtage intravenøs kanylering (venflon). Først tages HbA1C, total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider, transaminaser i leveren, CRP og usCRP samt kardiovaskulære risikomarkører som adiponectin, proBNP og celleadhæsionsmolekyler (20 ml). Derefter vil der blive taget blodprøver 30, 60, 90, 120 og 180 minutter efter glukoseindtagelse (20 ml i alt). Desuden vil en lille blodprøve (4 ml) blive frosset og senere brugt til analyse af insulin, proinsulin og c-peptid, hvis det anses for nødvendigt. Endelig kan insulinfølsomhed og sekretion beregnes ud fra glucose, insulin og c-peptidkoncentration. OGTT vil blive udført to gange, efter den indledende screening og ved den sidste screening, altså 6 måneder efter terapistart.

     STATISTISK OG DATAANALYSE Indledningsvis vil normalfordelingen af ​​data blive testet ved hjælp af beskrivende statistik.

     Ved sammenligning af to gennemsnit fra samme person før og efter 6 måneder, hvis data er normalfordelt, vil der blive udført en parret t-test, hvis ikke vil den ikke-parametriske Wilcoxon signed-rank test for parrede prøver blive anvendt. Sammenligninger af kvantitative variable mellem grupper vil blive udført ved hjælp af envejs ANOVA for parametrisk og Mann-Whitney test for ikke-parametriske prøver såvel som ved baseline som efter 6 måneder. Korrelationsanalyse mellem kontinuerte variable vil blive udført af Pearsons eller Spearmans analyse, hvis det er relevant. Niveauer af statistisk signifikans vil blive sat til p<0,05. Data vil blive givet som gennemsnit ± SD. Alle tests vil blive udført med SPSS Version 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL.

  5 ETISK AFSNIT Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen (1964). Der vil ikke være nogen placebokontrol i undersøgelsen, fordi en latenstid på mere end 3 måneder for start af aktiv behandling blev betragtet som et etisk problem, og baseret på vores erfaring med denne faggruppe, vil det mindske compliance. Alle forsøgspersoner vil blive bedt om skriftligt informeret samtykke inden optagelse i undersøgelsen og vil blive forsikret gennem psykiatriafdelingen i overensstemmelse med §32 i den østrigske lægemiddellov. Til hver tid kan forsøgspersoner beslutte at trække sig fra undersøgelsen. Investigator kan fjerne forsøgspersonerne fra forsøget, hvis eksklusionskriterierne er opfyldt. Der forventes ingen signifikante bivirkninger fra MR-målingerne, sonografi og OGTT.

  6 MENNESKELIGE RESSOURCER, UNDERSØGELSESSTEDER, SAMARBEJDE Den foreslåede forskning vil blive udført ved Afdelingen for Endokrinologi og Metabolisme, Gender Medicine Unit (chef Univ. Prof. Alexandra

Kautzky-Willer) og Center of Excellence for High-Field Magnetic Resonance (hoved:

Univ.-Prof. Dr.med.univ. Siegfried Trattnig, Medical University of Wien, Østrig, og afdelingen for obstetrik og gynækologi, afdelingen for gynækologisk endokrinologi og reproduktionsmedicin, enhed for kønsidentitetsforstyrrelse (Dr. Ulrike Kaufmann, MD). Alle MR-målinger vil blive udført på 3T Siemens Scanner i Center of Excellence

7 RELEVANS OG IMPLIKATIONER AF UNDERSØGELSEN Så vidt vi ved, er der endnu ikke udført undersøgelser af effekten af ​​hormonbehandling hos transseksuelle på hjertefunktion, fedtindhold i hjerte og lever. Undersøgelser, der undersøgte de overordnede ændringer i kardiovaskulære risikoer hos personer, der gennemgår hormonbehandling, kunne ikke underbygge østrogens beskyttende virkning eller en stigning i aterosklerotiske hændelser på grund af ændringer i lipidprofilen [8].

1. Barrett-Connor, E. (1997) Circulation 95, 252-264
2. Gutierrez-Grobe, Y., Ponciano-Rodriguez, G., Ramos, M. H., Uribe, M. og Mendez-Sanchez, N. Ann Hepatol 9, 402-409
3. Grundy, S. M. (2007) Arterioscler Thromb Vasc Biol 27, 4-7
4. Traish, A. M. og Kypreos, K. E. Atherosclerosis 214, 244-248
5. Wu, F. C. og von Eckardstein, A. (2003) Endocrine reviews 24, 183-217
6. Villablanca, A. C., Jayachandran, M. og Banka, C. Clin Sci (Lond) 119, 493-513

7. Stampfer, M. J., Colditz, G. A., Willett, W. C., Manson, J. E., Rosner, B., Speizer, F.

   E. og Hennekens, C. H. (1991) The New England journal of medicine 325, 756-762 Blackwell

8. Emi, Y, Adachi, M, Sasaki, A, Nakamura, Y og Nakatsuka, M. (2008) J Obstet Gynaecol Res. okt;34(5):890-7
9. Giltay, E.J., Lambert, J., Gooren, L.J., Elbers, J.M., Steyn, M. og Stehouwer, C.D.

(1999) Hypertension. okt; 34 (4 Pt 1): 590-7.

10. Elbers, M.H., Giltay, E.J., Teerlink, T., Scheffer, P.G., Asscheman, H., Seidell, J.C.

og Gooren, L. J. G. (2003) Clinical Endocrinology 58, 562-571

11. Krššák, M., Winhofer, Y., Göbl, C., Bischof, M., Reiter, G., Kautzky-Willer, A., Luger, A., Krebs, M., Anderwald, C. (2011) ) Diabetologia 54:1871-1878

12. Prikoszovich, T., Winzer, C., Schmid, A.I., Szendroedi, J., Chmelik, M., Pacini, G., Krssák, M., Moser, E., Funahashi, T., Waldhäusl, W. , Kautzky-Willer, A., Roden, M.

(2011) Diabetes Care 34(2):430-6

13. Barkhausen, J., Ruehm, S.G., Goyen, M., Buck, T., Laub, G., Debatin, J.F. (2001) Radiology 219:264-269

14. Mohiaddin, R. H., Amanuma, M., Kilner, P. J., Pennell, D. J., Manzara, C., Longmore, D. B. (1991) J Comput Assist Tomogr 15:237-243

15. van der Meer, R.W., Diamant, M., Westenberg, J.J. (2007) J Cardiovasc Magn Reson 9:645-651

16. Reingold, J.S., McGavock, J.M., Kaka, S., Tillery, T., Victor, R.G., Szczepaniak, L.S.

(2005) Am J Physiol Endocrinol Metab 289:E935-E939

17. van der Meer, R.W., Doornbos, J., Kozerke, S. (2007) Radiology 245:251-257 18. Poli, A., Tremoli, E., Colombo, A., Sirtori, M., Pignoli, P. og Paoletti, R. (1988) Atherosclerosis 70, 253-261

19. Chambless, L. E., Heiss, G., Folsom, A. R., Rosamond, W., Szklo, M., Sharrett, A. R. og Clegg, L. X. (1997) Am J Epidemiol 146, 483-494