Sukupuolten välisen hormonihoidon vaikutukset sydämen toimintaan, sydänlihaksen ja maksan rasvapitoisuuteen

Tausta Ateroskleroosin on osoitettu eroavan miehillä ja naisilla sairauden riskin, puhkeamisajan ja kokonaiskuolleisuuden suhteen. Tämä sukupuolten välinen kuilu johtuu enimmäkseen sukupuolihormoneista. Premenopausaalisilla naisilla on pienempi ateroskleroosiriski kuin samanikäisillä miehillä [1]; toisaalta sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä kokonaiskuolleisuus on korkeampi naisilla. Alkoholiton rasvamaksa, joka liittyy maksakirroosiin ja maksan vajaatoiminnasta johtuvaan korkeampaan ateroskleroosiriskiin, on yleisempää myös miehillä ja postmenopausaalisilla naisilla [2-3]. Siksi estrogeenin suojaavaa vaikutusta on ehdotettu. Liialliset androgeenit on päinvastoin yhdistetty aterogeenisiin vaikutuksiin. Siten miehillä, joilla on korkea eksogeeninen testosteronitarjonta, on suurempi ateroskleroosiriski, samoin kuin naiset, jotka kärsivät munasarjojen monirakkulatautioireyhtymästä ja siten hyperandrogenemiasta, kun taas miehillä, joilla on androgeenivaje, on myös lisääntynyt ateroskleroosin riski [4-5]. Kuitenkaan näitä havaintoja ei voitu vielä tukea kliinisillä interventiotutkimuksilla, ja tätä sukupuolten välistä eroa koskeva lisätutkimus on tarpeen [6–7]. Transseksuaaleja hoidetaan yleensä suuriannoksisella vastakkaisen sukupuolen hormonihoidolla vähintään vuoden ajan ennen leikkausta. Siksi he ovat suotuisa ryhmä tutkimaan hormoniriippuvaisia ​​muutoksia ateroskleroosiriskissä ja lipidiprofiilissa. Vaikka on osoitettu, että lipoproteiinit muuttuvat hormonihoidon aikana, mikä johtaa triglyseridien ja kolesterolin nousuun, merkittäviä vaikutuksia ateroskleroottiseen riskiin ei ole vielä havaittu. Hormonihoidon vaikutuksesta sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin ja sairastuuksiin, kuten alkoholittomaan rasvamaksaan, lisääntyneeseen rasvakudokseseen sydänlihassoluissa, ei kuitenkaan ole vielä saatavilla [8-9]. Vaikutuksia sydämen toimintaan voi myös esiintyä, koska kohonneet lipidit voivat aiheuttaa sydämen steatoosia ja siten heikentää sydämen diastolista toimintaa.

Lisäksi hormonihoitoon on yhdistetty kohonnut verenpaine [10]. Vaikka kohonnut kolesteroli ja triglyseridit voivat lisätä riskiä, ​​estrogeenin uskotaan olevan suojaava tekijä. Siksi hormonihoidon vaikutuksia sydän- ja verisuonisairauksiin on vaikea arvioida, ja niitä analysoidaan edelleen tässä tutkimuksessa. Tutkimuksen tavoitteet

• Tutkia suuriannoksisen, pitkäaikaisen vastakkaista sukupuolta olevien steroidihormonihoidon vaikutusta maksan ja sydämen rasvakudokseen ja sydämen toimintaan nais-miehelle (FtM) ja miehestä naiselle (MtF) transseksuaaleissa käyttäen 3 Teslan MRS:ää.
• Tutkia suuriannoksisen, pitkäaikaisen vastakkaista sukupuolta olevan steroidihormonihoidon vaikutusta systoliseen ja diastoliseen sydämen toimintaan nais-miehelle (FtM) ja miehestä naiselle (MtF) transseksuaaleilla käyttäen 3 Teslan MRS:ää.
• Tutkia suuriannoksisen, pitkäaikaisen vastakkaista sukupuolta olevan steroidihormonihoidon vaikutusta kaulavaltimon väliainepaksuuteen naaraspuolisten (FtM) ja miehestä naiseen (MtF) transseksuaaleissa sonografian avulla.
• Tutkia suuriannoksisen, pitkäaikaisen vastakkaista sukupuolta olevien steroidihormonihoidon vaikutusta diabeteksen riskiin ja insuliiniherkkyyteen ja eritykseen nais-miehelle (FtM) ja miehestä naiselle (MtF) transseksuaaleissa oraalisen glukoositoleranssitestin avulla (OGTT) ja verinäytteitä.

3.2.1 Tutkimusmuuttujat

Päätutkimuksen muuttujat:

• muutokset maksan ja sydämen rasvapitoisuudessa pitkäaikaisesta vastakkaisen sukupuolen hormonihoidosta MRT:llä mitattuna
• hormonihoidon vaikutus sydämen toimintaan (systolinen ja diastolinen)
• hormonihoidon vaikutus kaulavaltimon väliaineen paksuuteen
• muutokset insuliiniherkkyydessä ja erittymisessä OGTT:n kautta

Muut tutkimusmuuttujat:

- tutkia suuriannoksisen, pitkäaikaisen vastakkaisen sukupuolen steroidihormonihoidon vaikutusta HbA1C:hen, kokonaiskolesteroliin, LDL-kolesteroliin, HDL-kolesteroliin, triglyserideihin, maksan transaminaaseihin, CRP- ja usCRP-arvoihin sekä kardiovaskulaarisiin riskimarkkereihin, mm. adiponektiini ja proBNP Tilastolliset testit, joita käytetään parametrien vertailuun ryhmien välillä lähtötilanteessa ja 6 kuukauden kuluttua, on kuvattu tilastoosiossa. Testi, jota käytetään vertaamaan saman yksittäisen lähtötason ja 6 kuukauden arvoja, on parillinen t-testi tai ei-parametrisen jakautumisen Wilcoxon-testi parinäytteille. Menetelmät on kuvattu tarkemmin tilastoosiossa.

Hypoteesit Tutkimuksen tutkivan luonteen vuoksi emme suorittaneet tarkkaa tapauslukujen laskelmaa. Osallistujamäärät syntyivät poikkitieteellisen keskustelun jälkeen siitä, mitä on odotettavissa ja realistista myös klinikalle tulevien ja mahdollisten osallistujien lukumäärän vuoksi.

Tutkimuksen suunnittelu Tämä pilottitutkimus on suunniteltu pitkittäissuuntaiseksi yksikeskustutkimukseksi. 20 transseksuaalista koehenkilöä (10 FtM, 10 MtF) läpikäyvät kaksi 3-Tesla 1H -magneettiresonanssispektroskopiaa sekä 2 sonografiamittausta. Ensimmäiset skannaukset (peruskuvaus) tehdään ennen hoitoa, toiset 6 kuukauden pitkäkestoisen suuriannoksisen sukupuolihormonihoidon jälkeen.

Kohdeosio Transseksuaalit, jotka vaativat sukupuolen vaihtamista kliinisissä olosuhteissa, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Rekrytoidaan 10 naisesta miehelle (FtM) ja 10 mieheltä naiselle (MtF) transseksuaalia. Transseksuaaliset koehenkilöt ovat iältään 18–99-vuotiaita, eivätkä he saa alkuvaiheessa hormonihoitoa. Tutkimuksessa ei oteta käyttöön transseksuaalista plaseboryhmää eettisistä syistä. Heidän saamansa hormonihoito on puhtaasti kliinistä indikaatiota ja sen määrää lääkäri, joka ei ole mukana tutkimuksessa. Tämä tutkimus ei vaikuta sukupuolihormonihoidon valintaan eikä alkuun tai loppuun

Osallistumiskriteerit ovat:

• Sukupuoli-identiteettihäiriön DSM-IV-diagnoosi (DSM-IV: 302.85, 302.6; ICD-10: F64.9, F64.8) strukturoidulla kliinisellä haastattelulla (SCID)

• yleinen terveys historian, fyysisen tutkimuksen, EKG:n, laboratoriotutkimuksen, SCID:n perusteella
• halukkuus ja kyky allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake

Poissulkemiskriteerit ovat:

• vakavia neurologisia tai sisäisiä sairauksia
• steroidihormonihoito 2 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä (mukaan lukien ehkäisypillerit, fytohormonit)
• hoito psykotrooppisilla aineilla, kuten SSRI-lääkkeillä
• mikä tahansa implantti tai ruostumattomasta teräksestä valmistettu siirre
• epänormaaleja arvoja rutiininomaisessa laboratoriotutkimuksessa tai yleisessä fyysisessä tarkastuksessa
• nykyinen päihteiden väärinkäyttö (määritetty huumeseulonnalla seulontakäynnillä)
• raskaus (määritetään seulontakäynnillä ja ensimmäisessä magneettikuvauksessa)

• tutkimussuunnitelman noudattamatta jättäminen tai tutkimusryhmän ohjeiden noudattamatta jättäminen.

  4 MENETELMÄT JA MATERIAALIT Magneettiresonanssispektroskopia (MRS) Sydämen ja maksan MRS-mittaukset tehdään yhdessä istunnossa Wienin lääketieteellisen yliopiston MR-huippuyliopistossa Itävallassa 3.0-T Tim Trio -järjestelmällä (Siemens Healthcare, Erlangen, Saksa) toimi Syngo VB15 (Siemens Healthcare) -käyttöliittymällä, kuten ryhmämme aikaisemmassa työssä [11-12] on kuvattu. Arvioitu keskimääräinen kesto on 75 minuuttia seuraaville kohteille:

  1. Maksan 1H-magneettiresonanssispektroskopia (MRS): Mittaus suoritetaan käyttämällä 3-T koko kehon spektrometriä. Paikallisia 1H-spektrejä käytetään maksasolujen lipidipitoisuuden kvantifiointiin STEAM-sarjan (Sarjastimuloidun kaiuntunnistusmoodin) -sekvenssin avulla kiinnostavan 27 cm3:n tilavuuden sisällä.

  2. Sydämen 1H-magneettiresonanssispektroskopia (MRS): Retrospektiivistä EKG-portaista elokuvan tosi nopeaa kuvantamista käytetään kuvaamaan sydämen toimintaa vakaan tilan precessiosekvenssillä (TrueFISP) kaksikammioisessa, nelikammioisessa ja lyhyen akselin suunnassa. Vasemman kammion globaali toiminta (lopudiastolinen ja loppusystolinen tilavuus, iskutilavuus, ejektiofraktio ja sydänlihaksen massa) lasketaan käyttämällä lyhyiden akselien elokuvasarjoja (tyypillisesti 11 viipaletta, resoluutio 1,4 × 2,1 × 7,0 mm3, hakuaika segmenttiä kohti 48 ms, 25 rekonstruoidut sydämen vaiheet) Argus-ohjelmiston kautta (Siemens Healthcare). Lisäksi määrityksessä käytetään nopeaa, matalakulmasta laukausta perustuvaa retrospektiivistä EKG-porttia elokuvavaiheen nopeuden koodaussekvenssiä (nopeuskoodaus 80 cm/s, resoluutio 1,7×2,1×6,0 mm3, kuvausaika segmenttiä kohden 71 ms, 20 rekonstruoitua sydämen vaihetta). E/A-suhde, joka on vasemman kammion diastolisen toiminnan mitta ja lasketaan huippunopeussuhteeksi kammion varhaisen (passiivisen) täyttymisen diastolin aikana (E) ja myöhäisen (eteissupistumisen vuoksi) mitraalisen sisäänvirtauksen (A) välillä [13-15]. Sydänlihaksen lipidimittaukset suoritettiin käyttämällä paikallista 1H-MRS:ää, joka perustui äskettäin käyttöön otettuihin menetelmiin [16-17]. Anatomista kuvantamista käytetään ohjaamaan vesisuppressoitua pisteresoluutiospektroskopiasekvenssiä (kaikuaika TE 30 ms, hankintojen määrä (NA) = 32). Kiinnostava tilavuus (7 cm3) asetetaan keskikammioiden välisen väliseinän poikki. Spektrisignaali saadaan EKG:n ja navigaattoriin perustuvan hengityslaukaisun jälkeen käyttämällä monikanavaisia ​​sydämen ja selkärangan vastaanottokeloja, jotka molemmat ovat järjestelmän valmistajan (Siemens Healthcare) toimittamia. Jakson toistoaika saadaan yksittäisen hengitysliikkeen taajuudesta. Sisäisenä pitoisuuden referenssinä käytetään lisäspektriä ilman veden vaimennusta (NA=8). Spektrit käsitellään järjestelmän valmistajan (Siemens Healthcare) toimittamalla spektroskopiakäsittelytyökalulla. Sydänlihaksen lipidipitoisuus lasketaan (CH2) (1,25 ppm) ja CH3 (0,8-0,9 ppm) -ryhmän resonanssien intensiteettien summan suhteessa vesiresonanssin intensiteettiin saman tilavuuden omaavista ei-vedellä vaimennetuista spektreistä. kiinnostuksen kohde. Lipidi- ja vesiresonanssilinjojen intensiteetit on korjattu spin-hila (T1) ja spin-spin (T2) relaksaatiolle käyttämällä yksilöllistä toistoaikaa ja jo julkaistuja luurankolihasten T1- ja T2-relaksaatioaikoja 3T:ssä.

     OGTT 8 tunnin paaston jälkeen potilaille tarjotaan 75 mg glukoosiliuosta, joka tulee nauttia 2 minuutin kuluessa. Potilaat saavat suonensisäisen kanyloinnin (venflon). Ensin otetaan HbA1C, kokonaiskolesteroli, LDL-kolesteroli, HDL-kolesteroli, triglyseridit, maksan transaminaasit, CRP ja usCRP sekä kardiovaskulaariset riskimarkkerit kuten adiponektiini, proBNP ja soluadheesiomolekyylit (20ml). Sitten verinäytteet otetaan 30, 60, 90, 120 ja 180 minuuttia glukoosin nauttimisen jälkeen (yhteensä 20 ml). Lisäksi pieni verinäyte (4 ml) jäädytetään ja sitä käytetään myöhemmin tarvittaessa insuliinin, proinsuliinin ja c-peptidin analysointiin. Lopuksi insuliiniherkkyys ja eritys voidaan laskea glukoosin, insuliinin ja c-peptidin pitoisuudesta. OGTT suoritetaan kahdesti, alkuseulonnan ja viimeisen seulonnan jälkeen, eli 6 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen.

     TILASTO- JA TIETOJEN ANALYYSI Aluksi testataan tietojen normaalijakaumaa kuvailevilla tilastoilla.

     Verrattaessa kahta keskiarvoa samalta yksilöltä ennen ja 6 kuukauden jälkeen, jos tiedot jakautuvat normaalisti, suoritetaan parillinen t-testi, jos ei, ei-parametrista Wilcoxonin etumerkkitestiä käytetään parinäytteiden osalta. Kvantitatiivisten muuttujien vertailu ryhmien välillä suoritetaan käyttämällä yksisuuntaista ANOVAa parametrisille näytteille ja Mann-Whitney-testiä ei-parametrisille näytteille sekä lähtötilanteessa kuin 6 kuukauden kuluttua. Jatkuvien muuttujien välinen korrelaatioanalyysi suorittaa Pearsonin tai Spearmanin analyysi, jos se on tarkoituksenmukaista. Tilastollisen merkitsevyyden tasoiksi asetetaan p<0,05. Tiedot annetaan keskiarvona ± SD. Kaikki testit suoritetaan käyttämällä SPSS-versiota 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL.

  5 EETTINEN OSA Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen (1964) mukaisesti. Tutkimuksessa ei ole lumelääkekontrollia, koska yli 3 kuukauden viive aktiivisen hoidon aloittamiselle pidettiin eettisenä ongelmana ja kokemuksemme perusteella tästä ryhmästä heikentää hoitomyöntyvyyttä. Kaikilta koehenkilöiltä pyydetään kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen ottamista, ja heidät vakuutetaan psykiatrian osaston kautta Itävallan lääkelain §32 mukaisesti. Koehenkilöt voivat joka kerta päättää vetäytyä tutkimuksesta. Tutkija voi poistaa koehenkilöt tutkimuksesta, jos poissulkemiskriteerit ovat täyttyneet. MRI-mittauksista, sonografiasta ja OGTT:stä ei odoteta aiheuttavan merkittäviä sivuvaikutuksia.

  6 HENKILÖSTÖ, OPINTAKOHTEET, YHTEISTYÖT Ehdotettu tutkimus tehdään endokrinologian ja aineenvaihdunnan laitoksen sukupuolitautien yksikössä (johtaja y. Professori Alexandra

Kautzky-Willer) ja korkean kentän magneettiresonanssin huippuyksikkö (pää:

Univ.-Prof. Dr.med.univ. Siegfried Trattnig, Wienin lääketieteellinen yliopisto, Itävalta, ja synnytys- ja gynekologian osasto, gynekologisen endokrinologian ja lisääntymislääketieteen osasto, sukupuoli-identiteettihäiriön yksikkö (Dr. Ulrike Kaufmann, MD). Kaikki MRI-mittaukset tehdään huippuyksikön 3T Siemens Scannerilla

7 TUTKIMUKSEN RELEvanSSI JA VAIKUTUKSET Tietojemme mukaan transseksuaalien hormonihoidon vaikutuksista sydämen toimintaan, sydämen ja maksan rasvapitoisuuteen ei ole vielä tehty tutkimuksia. Tutkimukset, joissa selvitettiin sydän- ja verisuoniriskin yleisiä muutoksia hormonihoitoa saavilla henkilöillä, eivät pystyneet osoittamaan estrogeenin suojaavaa vaikutusta tai lipidiprofiilin muutoksista johtuvaa ateroskleroottisten tapahtumien lisääntymistä [8].

1. Barrett-Connor, E. (1997) Circulation 95, 252-264
2. Gutierrez-Grobe, Y., Ponciano-Rodriguez, G., Ramos, M. H., Uribe, M. ja Mendez-Sánchez, N. Ann Hepatol 9, 402-409
3. Grundy, S. M. (2007) Arterioscler Thromb Vasc Biol 27, 4-7
4. Traish, A. M. ja Kypreos, K. E. Atherosclerosis 214, 244-248
5. Wu, F. C. ja von Eckardstein, A. (2003) Endocrine reviews 24, 183-217
6. Villablanca, A. C., Jayachandran, M. ja Banka, C. Clin Sci (Lond) 119, 493-513

7. Stampfer, M. J., Colditz, G. A., Willett, W. C., Manson, J. E., Rosner, B., Speizer, F.

   E. ja Hennekens, C. H. (1991) The New England Journal of Medicine 325, 756-762 Blackwell

8. Emi, Y, Adachi, M, Sasaki, A, Nakamura, Y ja Nakatsuka, M. (2008) J Obstet Gynaecol Res. lokakuu;34(5):890-7
9. Giltay, E.J., Lambert, J., Gooren, L.J., Elbers, J.M., Steyn, M. ja Stehouwer, C.D.

(1999) Hypertension. lokakuu;34(4 Pt 1):590-7.

10. Elbers, M. H., Giltay, E. J., Teerlink, T., Scheffer, P. G., Asscheman, H., Seidell, J. C.

ja Gooren, L. J. G. (2003) Clinical Endocrinology 58, 562-571

11. Krššák, M., Winhofer, Y., Göbl, C., Bischof, M., Reiter, G., Kautzky-Willer, A., Luger, A., Krebs, M., Anderwald, C. (2011) ) Diabetologia 54:1871-1878

12. Prikoszovich, T., Winzer, C., Schmid, A.I., Szendroedi, J., Chmelik, M., Pacini, G., Krssák, M., Moser, E., Funahashi, T., Waldhäusl, W. , Kautzky-Willer, A., Roden, M.

(2011) Diabetes Care 34(2):430-6

13. Barkhausen, J., Ruehm, S.G., Goyen, M., Buck, T., Laub, G., Debatin, J.F. (2001) Radiology 219:264-269

14. Mohiaddin, R. H., Amanuma, M., Kilner, P. J., Pennell, D. J., Manzara, C., Longmore, D. B. (1991) J Comput Assist Tomogr 15:237-243

15. van der Meer, R.W., Diamant, M., Westenberg, J.J. (2007) J Cardiovasc Magn Reson 9:645-651

16. Reingold, J.S., McGavock, J.M., Kaka, S., Tillery, T., Victor, R.G., Szczepaniak, L.S.

(2005) Am J Physiol Endocrinol Metab 289:E935-E939

17. van der Meer, R.W., Doornbos, J., Kozerke, S. (2007) Radiology 245:251-257 18. Poli, A., Tremoli, E., Colombo, A., Sirtori, M., Pignoli, P. ja Paoletti, R. (1988) Atherosclerosis 70, 253-261

19. Chambless, L. E., Heiss, G., Folsom, A. R., Rosamond, W., Szklo, M., Sharrett, A. R. ja Clegg, L. X. (1997) Am J Epidemiol 146, 483-494