Efeitos do tratamento com hormônio sexual cruzado na função cardíaca, conteúdo de gordura miocárdica e hepática

Antecedentes Foi demonstrado que a aterosclerose difere em homens e mulheres em relação ao risco da doença, tempo de início e mortalidade geral. Essa disparidade de gênero é atribuída principalmente aos hormônios sexuais. As mulheres na pré-menopausa têm menos risco de aterosclerose do que os homens da mesma idade [1]; por outro lado, porém, a mortalidade geral devido a doenças cardiovasculares é maior nas mulheres. O fígado gorduroso não alcoólico, que está associado à cirrose hepática e ao maior risco aterosclerótico devido ao comprometimento da função hepática, é mais comum em homens e também em mulheres na pós-menopausa [2-3]. Portanto, foi proposto um efeito protetor do estrogênio. O excesso de andrógenos, pelo contrário, tem sido associado a efeitos aterogênicos. Assim, homens com alta oferta de testosterona exógena apresentam maior risco de aterosclerose, assim como mulheres que sofrem de síndrome dos ovários policísticos e, portanto, hiperandrogenemia, enquanto homens com déficit androgênico também apresentam risco aumentado de aterosclerose [4-5]. No entanto, estes resultados ainda não puderam ser apoiados por estudos de intervenção clínica e são necessárias mais pesquisas sobre esta disparidade de género [6-7]. Os transexuais são geralmente tratados com altas doses de terapia hormonal do sexo oposto, pelo menos durante um ano antes de serem submetidos a operações. Portanto, eles são um coletivo auspicioso para estudar alterações dependentes de hormônios no risco de aterosclerose e no perfil lipídico. Embora tenha sido demonstrado que as lipoproteínas se alteram durante a terapia hormonal, levando a um aumento dos triglicéridos e do colesterol, ainda não foram detectados efeitos significativos no risco aterosclerótico. No entanto, ainda não existem dados disponíveis sobre o efeito da terapia hormonal nos fatores de risco cardiovasculares e morbidades, como fígado gorduroso não alcoólico, aumento do tecido adiposo nas células do miocárdio [8-9]. Também podem existir efeitos na função cardíaca, uma vez que os lipídios elevados podem induzir esteatose cardíaca e, portanto, diminuir a função cardíaca diastólica.

Além disso, a terapia hormonal tem sido associada à pressão arterial elevada [10]. No entanto, embora o aumento do colesterol e dos triglicerídeos possa aumentar o risco, acredita-se que o estrogênio seja um fator protetor. Portanto, os efeitos da terapia hormonal nas doenças cardiovasculares são difíceis de estimar e serão analisados ​​posteriormente neste estudo. Objetivos do estudo

• Examinar a influência do tratamento com hormônio esteróide do sexo oposto em altas doses e longo prazo no tecido adiposo hepático e cardíaco e na função cardíaca em transexuais de mulher para homem (FtM) e de homem para mulher (MtF) usando 3 Tesla MRS.
• Examinar a influência do tratamento com hormônio esteróide do sexo oposto em altas doses e longo prazo na função cardíaca sistólica e diastólica em transexuais de mulher para homem (FtM) e de homem para mulher (MtF) usando 3 Tesla MRS.
• Examinar a influência do tratamento com hormônio esteróide do sexo oposto em altas doses e longo prazo na espessura da camada média da carótida em transexuais de mulher para homem (FtM) e de homem para mulher (MtF) usando ultrassonografia.
• Examinar a influência do tratamento com hormônio esteróide do sexo oposto em altas doses e longo prazo no risco de diabetes e na sensibilidade e secreção de insulina em transexuais de mulher para homem (FtM) e de homem para mulher (MtF) por meio do teste oral de tolerância à glicose (TOTG) e coleta de sangue.

3.2.1 Variáveis ​​do estudo

Principais variáveis ​​do estudo:

• alterações no conteúdo de gordura hepática e cardíaca devido à terapia hormonal do sexo oposto a longo prazo medida por MRT
• o efeito da terapia hormonal na função cardíaca (sistólica e diastólica)
• o efeito da terapia hormonal na espessura da carótida média
• alterações na sensibilidade e secreção da insulina via OGTT

Outras variáveis ​​do estudo:

-examinar a influência do tratamento prolongado com altas doses de hormônio esteróide do sexo oposto na HbA1C, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicerídeos, transaminases do fígado, PCR e usCRP, bem como marcadores de risco cardiovascular como adiponectina e proBNP Os testes estatísticos que serão utilizados para comparação dos parâmetros entre os grupos no início e após 6 meses estão descritos na seção estatística. O teste que será utilizado para comparar valores de uma mesma linha de base individual versus 6 meses é o teste t pareado ou quando não há distribuição paramétrica, teste de Wilcoxon para amostras pareadas. Os métodos são descritos mais detalhadamente na seção de estatísticas.

Hipóteses Devido ao caráter exploratório do estudo, não realizamos um cálculo exato dos números de casos. Os números de participantes foram gerados após uma discussão interdisciplinar sobre o que é esperado e realista também devido ao número de pacientes que chegam à clínica e podem ser possíveis participantes.

Desenho do estudo Este estudo piloto foi concebido como um estudo longitudinal monocêntrico. 20 indivíduos transexuais (10 FtM, 10 MtF) serão submetidos a duas espectroscopias de ressonância magnética de 3 -Tesla 1H, bem como 2 medições ultrassonográficas. As primeiras varreduras (linha de base) serão realizadas antes do tratamento, as segundas varreduras após 6 meses de tratamento com hormônio sexual cruzado em altas doses e longo prazo.

Seção de Assunto Transexuais que solicitam a redesignação de sexo em um ambiente clínico serão inscritos neste estudo. Serão recrutados 10 transexuais de mulher para homem (FtM) e 10 de homem para mulher (MtF). Os indivíduos transexuais têm entre 18 e 99 anos e estão livres de tratamento hormonal no início do estudo. Não haverá grupo placebo transexual implementado no estudo por razões éticas. A terapia hormonal que receberão tem indicação puramente clínica e é prescrita por um médico não incluído no estudo. Este estudo não influencia a escolha nem o início ou o fim da terapia hormonal crosssex

Os critérios de inclusão são:

• Diagnóstico DSM-IV de Transtorno de Identidade de Gênero (DSM-IV: 302.85, 302.6; CID-10: F64.9, F64.8) por entrevista clínica estruturada (SCID)

• saúde geral com base na história, exame físico, ECG, triagem laboratorial, SCID
• vontade e competência para assinar o termo de consentimento informado

Os critérios de exclusão são:

• doenças neurológicas ou internas graves
• tratamento com hormônio esteróide dentro de 2 meses antes da inclusão (incluindo pílula anticoncepcional, fitohormônios)
• tratamento com agentes psicotrópicos, como ISRSs
• qualquer implante ou enxerto de aço inoxidável
• valores anormais na triagem laboratorial de rotina ou exame físico geral
• abuso atual de substâncias (determinado por meio de triagem de drogas na consulta de triagem)
• gravidez (determinada na consulta de triagem e na primeira ressonância magnética)

• falha em cumprir o protocolo do estudo ou em seguir as instruções da equipe investigadora.

  4 MÉTODOS E MATERIAIS Espectroscopia de ressonância magnética (MRS) As medições MRS do coração e do fígado serão feitas em uma sessão no Centro de Excelência em RM, Universidade Médica de Viena, Áustria, em um sistema Tim Trio 3.0-T (Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha) operava com uma interface de usuário Syngo VB15 (Siemens Healthcare), conforme descrito em trabalhos anteriores do nosso grupo [11-12]. Esperamos uma duração média estimada de 75 minutos para:

  1. Espectroscopia de ressonância magnética 1H (MRS) do fígado: A medição será realizada usando um espectrômetro de corpo inteiro 3-T. Espectros 1H localizados serão usados ​​para quantificar o conteúdo lipídico hepatocelular pela sequência do modo de aquisição de eco estimulado em série (STEAM) dentro de um volume de interesse de 27 cm3.

  2. Espectroscopia de ressonância magnética 1H (MRS) do coração: A imagem retrospectiva cine true fast com ECG é usada para retratar a função cardíaca com sequências de precessão de estado estacionário (TrueFISP) em orientação de eixos curtos de duas câmaras, quatro câmaras. A função global do ventrículo esquerdo (volume diastólico final e sistólico final, volume sistólico, fração de ejeção e massa miocárdica) é calculada usando séries cine de eixos curtos (normalmente 11 cortes, resolução 1,4×2,1×7,0 mm3, tempo de aquisição por segmento 48ms, 25 fases cardíacas reconstruídas) via software Argus (Siemens Healthcare). Além disso, uma sequência de codificação de velocidade de fase de cine retrospectiva baseada em ECG retrospectiva rápida e de baixo ângulo (codificação de velocidade 80 cm/s, resolução 1,7×2,1×6,0 mm3, tempo de aquisição por segmento 71ms, 20 fases cardíacas reconstruídas) é usada para determinar a relação E/A, que é uma medida da função diastólica do ventrículo esquerdo e é calculada como a relação de velocidade de pico entre o enchimento precoce (passivo) do ventrículo durante a diástole (E) e o fluxo mitral tardio (devido à contração atrial) (A) [13-15]. As medições lipídicas miocárdicas foram realizadas usando 1H-MRS localizada com base em métodos recentemente introduzidos [16–17]. A imagem anatômica é usada para guiar a sequência de espectroscopia pointresolved com supressão de água (tempo de eco TE 30 ms, número de aquisições (NA) = 32). O volume de interesse (7 cm3) é colocado através do septo interventricular médio. O sinal espectral é adquirido após ECG e acionamento respiratório baseado em navegador usando bobinas multicanais de recepção cardíaca e espinhal, ambas fornecidas pelo fabricante do sistema (Siemens Healthcare). O tempo de repetição da sequência é dado pela frequência do movimento respiratório individual. Um espectro adicional sem supressão de água (NA=8) é usado como referência de concentração interna. Os espectros são processados ​​pela ferramenta de processamento de espectroscopia fornecida pelo fabricante do sistema (Siemens Healthcare). O conteúdo lipídico do miocárdio é calculado como uma razão entre a soma das intensidades das ressonâncias dos grupos (CH2) (1,25 ppm) e CH3 (0,8-0,9 ppm) e a intensidade da ressonância da água de espectros não suprimidos por água do mesmo volume de interesse. As intensidades das linhas de ressonância lipídica e hídrica são corrigidas para o relaxamento spin-lattice (T1) e spin-spin (T2) usando o tempo de repetição individual e os tempos de relaxamento T1 e T2 já publicados do músculo esquelético em 3T.

     TOTG Após jejum de 8 horas, os pacientes receberão 75 mg de solução glicosada que deverá ser ingerida em 2 minutos. Os pacientes receberão canulação intravenosa (venflon). Primeiro serão coletados HbA1C, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicerídeos, transaminases do fígado, PCR e usCRP, bem como marcadores de risco cardiovascular como adiponectina, proBNP e moléculas de adesão celular (20ml). Em seguida, serão coletadas amostras de sangue 30, 60, 90, 120 e 180 minutos após a ingestão de glicose (20ml no total). Além disso, uma pequena amostra de sangue (4ml) será congelada e posteriormente utilizada para análise de insulina, pró-insulina e peptídeo C, se considerado necessário. Finalmente, a sensibilidade e a secreção da insulina podem ser calculadas a partir da concentração de glicose, insulina e peptídeo C. O TOTG será realizado duas vezes, após a triagem inicial e na última triagem, portanto 6 meses após o início da terapia.

     ANÁLISE ESTATÍSTICA E DE DADOS Inicialmente, a distribuição normal dos dados será testada por meio de estatística descritiva.

     Ao comparar duas médias do mesmo indivíduo antes e depois de 6 meses, se os dados forem normalmente distribuídos, um teste t pareado será realizado, caso contrário, será aplicado o teste não paramétrico de postos sinalizados de Wilcoxon para amostras pareadas. As comparações de variáveis ​​​​quantitativas entre os grupos serão realizadas usando ANOVA unidirecional para paramétrico e teste de Mann-Whitney para amostras não paramétricas, bem como no início do estudo após 6 meses. A análise de correlação entre variáveis ​​contínuas será realizada pela análise de Pearson ou de Spearman, se for o caso. Os níveis de significância estatística serão fixados em p<0,05. Os dados serão fornecidos como média ± DP. Todos os testes serão realizados usando SPSS Versão 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL.

  5 SEÇÃO ÉTICA O estudo será realizado de acordo com a Declaração de Helsinque (1964). Não haverá controle com placebo no estudo porque uma latência de mais de 3 meses para o início do tratamento ativo foi considerada uma questão ética e com base em nossa experiência com este grupo de indivíduos, diminuirá a adesão. Todos os indivíduos receberão consentimento informado por escrito antes da inclusão no estudo e serão segurados pelo Departamento de Psiquiatria de acordo com o §32 da Lei Austríaca de Medicamentos. A cada momento, os sujeitos podem decidir retirar-se do estudo. O investigador pode remover os sujeitos do estudo se os critérios de exclusão forem atendidos. Não são esperados efeitos colaterais significativos das medições de ressonância magnética, ultrassonografia e TOTG.

  6 RECURSOS HUMANOS, LOCAIS DE ESTUDO, COOPERAÇÕES A pesquisa proposta será realizada no Departamento de Endocrinologia e Metabolismo, Unidade de Medicina de Gênero (sede da Univ. Profª Alexandra

Kautzky-Willer) e o Centro de Excelência em Ressonância Magnética de Alto Campo (chefe:

Univ.-Prof. Dr.med.univ. Siegfried Trattnig, Universidade Médica de Viena, Áustria, e do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Divisão de Endocrinologia Ginecológica e Medicina Reprodutiva, Unidade de Transtorno de Identidade de Gênero (Dr. Ulrike Kaufmann, MD). Todas as medições de ressonância magnética serão realizadas no scanner 3T Siemens no Centro de Excelência

7 RELEVÂNCIA E IMPLICAÇÕES DO ESTUDO Até onde sabemos, ainda não foram realizados estudos sobre os efeitos da terapia hormonal em transexuais na função cardíaca, no conteúdo de gordura do coração e do fígado. Estudos que investigaram as alterações gerais do risco cardiovascular em indivíduos submetidos à terapia hormonal não conseguiram comprovar o efeito protetor do estrogênio ou um aumento de eventos ateroscleróticos devido a alterações no perfil lipídico [8].

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