Влияние лечения гормонами разных полов на функцию сердца, содержание жира в миокарде и печени

Актуальность Было показано, что атеросклероз различается у мужчин и женщин в отношении риска заболевания, времени начала и общей смертности. Этот гендерный разрыв в основном объясняется половыми гормонами. Женщины в пременопаузе имеют меньший риск атеросклероза, чем мужчины того же возраста [1]; с другой стороны, однако, общая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний выше у женщин. Неалкогольная жировая дистрофия печени, связанная с циррозом печени и повышенным риском атеросклеротического поражения вследствие нарушения функции печени, чаще встречается у мужчин и женщин в постменопаузе [2-3]. Поэтому было предложено защитное действие эстрогена. Напротив, избыток андрогенов связан с атерогенными эффектами. Таким образом, мужчины с высоким запасом экзогенного тестостерона демонстрируют более высокий риск атеросклероза, как и женщины, страдающие синдромом поликистозных яичников и, следовательно, гиперандрогенемией, в то время как мужчины с дефицитом андрогенов также имеют повышенный риск атеросклероза [4-5]. Тем не менее, эти результаты пока не могут быть подтверждены клиническими интервенционными исследованиями, и необходимы дальнейшие исследования этого гендерного разрыва [6-7]. Транссексуалов обычно лечат высокими дозами гормональной терапии противоположного пола, по крайней мере, за год до операции. Таким образом, они представляют собой благоприятный коллектив для изучения гормонально-зависимых изменений риска атеросклероза и липидного профиля. Несмотря на то, что было показано, что липопротеины изменяются во время гормональной терапии, что приводит к увеличению уровня триглицеридов и холестерина, существенного влияния на риск атеросклеротического поражения пока не обнаружено. Однако пока практически нет данных о влиянии гормональной терапии на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и такие заболевания, как неалкогольная жировая дистрофия печени, увеличение жировой ткани в клетках миокарда [8-9]. Воздействие на функцию сердца также может иметь место, поскольку повышенные уровни липидов могут вызывать стеатоз сердца и, следовательно, снижать диастолическую функцию сердца.

Кроме того, гормональная терапия связана с повышенным артериальным давлением [10]. Однако, хотя повышенный уровень холестерина и триглицеридов может повысить риск, считается, что эстроген является защитным фактором. Таким образом, влияние гормональной терапии на сердечно-сосудистые заболевания трудно оценить и будет дополнительно проанализировано в этом исследовании. Цели исследования

• Изучить влияние высоких доз длительного лечения стероидными гормонами противоположного пола на жировую ткань печени и сердца и функцию сердца у транссексуалов женского пола (FtM) и мужского пола (MtF) с использованием MRS мощностью 3 Тесла.
• Изучить влияние высоких доз длительного лечения стероидными гормонами противоположного пола на систолическую и диастолическую функцию сердца у транссексуалов женского пола (FtM) и мужчины-женщины (MtF) с использованием MRS 3 Тесла.
• Изучить влияние высоких доз и длительного лечения стероидными гормонами противоположного пола на толщину сонной артерии у транссексуалов женского пола (FtM) и мужского пола (MtF) с помощью сонографии.
• Изучить влияние высоких доз и длительного лечения стероидными гормонами противоположного пола на риск диабета, чувствительность и секрецию инсулина у транссексуалов женского пола (FtM) и мужского пола (MtF) с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе. (ОГТТ) и забор крови.

3.2.1 Переменные исследования

Основные переменные исследования:

• изменения содержания жира в печени и сердце вследствие длительной терапии гормонами противоположного пола, измеряемые с помощью МРТ
• влияние гормональной терапии на функцию сердца (систолическую и диастолическую)
• влияние гормональной терапии на толщину сонной артерии
• изменения чувствительности и секреции инсулина через OGTT

Другие переменные исследования:

- изучить влияние высоких доз длительного лечения стероидными гормонами противоположного пола на HbA1C, общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды, трансаминазы печени, СРБ и usCRP, а также маркеры сердечно-сосудистого риска, а также адипонектин и проBNP Статистические тесты, которые будут использоваться для сравнения параметров между группами исходно и через 6 месяцев, описаны в статистическом разделе. Критерием, который будет использоваться для сравнения значений одного и того же индивидуального исходного уровня с 6-месячным периодом, является парный t-критерий или критерий непараметрического распределения Уилкоксона для парных выборок. Подробнее методы описаны в разделе статистики.

Гипотезы В связи с исследовательским характером исследования мы не проводили точный подсчет количества случаев. Число участников было определено после междисциплинарного обсуждения того, чего следует ожидать и реалистично, а также с учетом количества пациентов, которые приходят в клинику и могут стать возможными участниками.

Дизайн исследования. Это пилотное исследование представляет собой продольное моноцентровое исследование. 20 субъектов-транссексуалов (10 FtM, 10 MtF) будут подвергнуты двум магнитно-резонансным спектроскопиям 3-Tesla 1H, а также двум ультразвуковым измерениям. Первое сканирование (исходное состояние) будет проводиться до лечения, второе сканирование - через 6 месяцев длительного лечения высокими дозами гормонов для мужчин и женщин.

В этом исследовании будут участвовать транссексуалы, призывающие к смене пола в клинических условиях. Будут набраны 10 транссексуалов из женщины в мужчину (FtM) и 10 транссексуалов из мужчины в женщину (MtF). Субъекты-транссексуалы имеют возраст от 18 до 99 лет и исходно не получали гормональной терапии. В исследовании не будет участвовать транссексуальная группа плацебо по этическим причинам. Гормональная терапия, которую они будут получать, носит чисто клинический характер и назначается врачом, не включенным в исследование. Данное исследование не влияет ни на выбор, ни на начало или окончание гормональной терапии для мужчин и женщин.

Критерии включения:

• Диагностика расстройства гендерной идентичности в соответствии с DSM-IV (DSM-IV: 302.85, 302.6; МКБ-10: F64.9, F64.8) путем структурированного клинического интервью (SCID)

• общее состояние здоровья на основании анамнеза, физического осмотра, ЭКГ, лабораторного скрининга, SCID
• желание и компетентность подписать форму информированного согласия

Критерии исключения:

• тяжелые неврологические или внутренние заболевания
• лечение стероидными гормонами в течение 2 месяцев до включения (включая противозачаточные таблетки, фитогормоны)
• лечение психотропными агентами, такими как СИОЗС
• любой имплантат или трансплантат из нержавеющей стали
• аномальные значения при обычном лабораторном скрининге или общем физическом осмотре
• злоупотребление психоактивными веществами в настоящее время (определяется с помощью скрининга на наркотики во время скринингового визита)
• беременность (определяется при скрининговом визите и первом МРТ)

• несоблюдение протокола исследования или указаний следственной группы.

  4 МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) МРС-измерения сердца и печени будут проводиться за один сеанс в Центре передового опыта МР Венского медицинского университета, Австрия, на 3,0-Тл системе Tim Trio (Siemens Healthcare, Эрланген, Германия) работал с пользовательским интерфейсом Syngo VB15 (Siemens Healthcare), как описано в предыдущей работе нашей группы [11-12]. Мы ожидаем, что средняя продолжительность составит 75 минут для:

  1. 1H-магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) печени: измерения будут проводиться с использованием спектрометра всего тела 3-T. Локализованные спектры 1H будут использоваться для количественной оценки содержания гепатоцеллюлярных липидов с помощью последовательности режима последовательного стимулированного эха (STEAM) в интересующем объеме 27 см3.

  2. 1H-магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) сердца: ретроспективная ЭКГ-синхронная истинная быстрая визуализация используется для изображения функции сердца с последовательностями устойчивой прецессии (TrueFISP) в двухкамерной, четырехкамерной и короткой ориентации. Общая функция левого желудочка (конечно-диастолический и конечно-систолический объем, ударный объем, фракция выброса и масса миокарда) рассчитывается с использованием серии видеороликов по коротким осям (обычно 11 срезов, разрешение 1,4×2,1×7,0 мм3, время сбора данных на сегмент 48 мс, 25 реконструированные фазы сердца) с помощью программного обеспечения Argus (Siemens Healthcare). Кроме того, для определения используется быстрая ретроспективная ЭКГ-синхронизированная последовательность кодирования фазовой скорости на основе быстрой съемки под низким углом (кодирование скорости 80 см/с, разрешение 1,7×2,1×6,0 мм3, время сбора данных на сегмент 71 мс, 20 реконструированных фаз сердца). соотношение Е/А, которое является мерой диастолической функции левого желудочка и рассчитывается как соотношение пиковых скоростей между ранним (пассивным) наполнением желудочка во время диастолы (Е) и поздним (из-за сокращения предсердий) митральным притоком (А) [13-15]. Измерения липидов миокарда проводились с использованием локализованной 1H-MRS на основе недавно внедренных методов [16-17]. Анатомическая визуализация используется для управления последовательностью точечной спектроскопии с подавлением воды (время эхо-сигнала TE 30 мс, количество снимков (NA) = 32). Интересующий объем (7 см3) помещают через среднюю межжелудочковую перегородку. Спектральный сигнал регистрируется после ЭКГ и респираторной триггерной активации с помощью навигатора с использованием многоканальных катушек, воспринимающих сердце и позвоночник, обе из которых предоставляются производителем системы (Siemens Healthcare). Время повторения последовательности определяется частотой отдельных дыхательных движений. Дополнительный спектр без подавления воды (NA=8) используется в качестве внутреннего эталона концентрации. Спектры обрабатываются с помощью инструмента спектроскопической обработки, предоставленного производителем системы (Siemens Healthcare). Содержание липидов в миокарде рассчитывают как отношение суммы интенсивностей групповых резонансов (СН2) (1,25 м.д.) и СН3 (0,8-0,9 м.д.) к интенсивности водного резонанса из безводных подавленных спектров того же объема интерес. Интенсивность линий липидного и водного резонансов корректируется с учетом спин-решеточной (Т1) и спин-спиновой (Т2) релаксации с использованием индивидуального времени повторения и уже опубликованных времен релаксации Т1 и Т2 скелетных мышц при 3Т.

     ОГТТ. После 8-часового голодания пациентам будет предложено 75 мг раствора глюкозы, который следует принять внутрь в течение 2 минут. Пациентам будут вводиться внутривенные канюли (венфлон). Сначала будут взяты HbA1C, общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды, трансаминазы печени, CRP и usCRP, а также маркеры сердечно-сосудистого риска, такие как адипонектин, проBNP и молекулы клеточной адгезии (20 мл). Затем образцы крови будут взяты через 30, 60, 90, 120 и 180 минут после приема глюкозы (всего 20 мл). Кроме того, небольшой образец крови (4 мл) будет заморожен и использован позже для анализа инсулина, проинсулина и c-пептида, если это будет сочтено необходимым. Наконец, чувствительность и секрецию инсулина можно рассчитать по концентрации глюкозы, инсулина и c-пептида. ОГТТ будет проводиться дважды: после первоначального скрининга и последнего скрининга, то есть через 6 месяцев после начала терапии.

     СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ДАННЫХ Первоначально нормальное распределение данных будет проверено с использованием описательной статистики.

     При сравнении двух средних значений от одного и того же человека до и через 6 месяцев, если данные нормально распределяются, будет проводиться парный t-критерий, в противном случае будет применяться непараметрический критерий знакового ранга Уилкоксона для парных выборок. Сравнение количественных переменных между группами будет проводиться с использованием однофакторного дисперсионного анализа для параметрических выборок и критерия Манна-Уитни для непараметрических выборок, а также на исходном уровне, через 6 месяцев. Корреляционный анализ между непрерывными переменными будет выполняться с помощью анализа Пирсона или Спирмена, если это необходимо. Уровни статистической значимости будут установлены на уровне p<0,05. Данные будут представлены в виде среднего значения ± SD. Все тесты будут проводиться с использованием SPSS версии 17.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс.

  5 ЭТИЧЕСКИЙ РАЗДЕЛ Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией (1964 г.). В исследовании не будет контроля плацебо, поскольку задержка начала активного лечения более 3 месяцев рассматривалась как этическая проблема и, исходя из нашего опыта работы с этой группой пациентов, снижает соблюдение режима лечения. Перед включением в исследование всем субъектам будет предложено письменное информированное согласие, и они будут застрахованы Департаментом психиатрии в соответствии с §32 Австрийского закона о лекарственных средствах. В любой момент субъекты могут принять решение выйти из исследования. Исследователь может исключить субъектов из исследования, если были соблюдены критерии исключения. Никаких существенных побочных эффектов не ожидается по данным МРТ, сонографии и ОГТТ.

  6 ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ РЕСУРСЫ, УЧЕБНЫЕ ПЛОЩАДКИ, СОТРУДНИЧЕСТВО Предлагаемое исследование будет проводиться на базе кафедры эндокринологии и обмена веществ отделения гендерной медицины (зав. Профессор Александра

Кауцкий-Виллер) и Центра передового опыта по высокопольному магнитному резонансу (руководитель:

ун-т-проф. Доктор мед. унив. Зигфрид Траттниг, Венский медицинский университет, Австрия, и кафедра акушерства и гинекологии, отделение гинекологической эндокринологии и репродуктивной медицины, отделение расстройств гендерной идентичности (д-р. Ульрике Кауфманн, доктор медицинских наук). Все измерения МРТ будут выполняться на сканере 3T Siemens в Центре передового опыта.

7 АКТУАЛЬНОСТЬ И ПОСЛЕДСТВИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Насколько нам известно, исследований по влиянию гормональной терапии у транссексуалов на функцию сердца, содержание жира в сердце и печени пока не проводилось. Исследования, изучающие общие изменения сердечно-сосудистого риска у субъектов, проходящих гормональную терапию, не смогли обосновать защитный эффект эстрогена или увеличение атеросклеротических событий из-за изменений липидного профиля [8].

1. Барретт-Коннор, Э. (1997), тираж 95, 252–264.
2. Гутьеррес-Гробе Ю., Понсиано-Родригес Г., Рамос М.Х., Урибе М. и Мендес-Санчес Н. Анн Гепатол 9, 402–409
3. Гранди, С.М. (2007) Артериосклеральный тромб, сосудистая биология 27, 4-7
4. Трэйш А.М. и Кипреос К.Е. Атеросклероз 214, 244–248.
5. Ву Ф.К. и фон Эккардштейн А. (2003) Обзоры эндокринологии 24, 183–217.
6. Виллабланка, А.К., Джаячандран, М. и Банка, К. Clin Sci (Лондон), 119, 493–513.

7. Стампфер, М.Дж., Кольдиц, Г.А., Уиллетт, В.К., Мэнсон, Дж.Э., Рознер, Б., Спейзер, Ф.

   Э. и Хеннекенс, CH (1991) Медицинский журнал Новой Англии 325, 756-762, Блэквелл.

8. Эми, И., Адачи, М., Сасаки, А., Накамура, И. и Накацука, М. (2008) J Obstet Gynaecol Res. Окт;34(5):890-7
9. Гилтай, Э.Дж., Ламберт, Дж., Гурен, Л.Дж., Элберс, Дж.М., Стейн, М. и Стехаувер, К.Д.

(1999) Гипертония. 34 октября (4, часть 1): 590-7.

10. Элберс, М.Х., Гилтай, Э.Дж., Тирлинк, Т., Шеффер, П.Г., Ашеман, Х., Сейделл, Дж.К.

и Гурен, Л.Дж.Г. (2003) Клиническая эндокринология 58, 562-571.

11. Кршшак М., Винхофер Й., Гёбл К., Бишоф М., Райтер Г., Кауцки-Виллер А., Люгер А., Кребс М., Андервальд К. (2011). ) Диабетология 54:1871-1878

12. Прикошович Т., Винцер К., Шмид А.И., Сзендроеди Дж., Чмелик М., Пачини Г., Кршак М., Мозер Э., Фунахаши Т., Вальдхойсль В. , Кауцкий-Виллер А., Роден М.

(2011) Уход за диабетом 34(2):430-6

13. Баркхаузен Дж., Рюм С.Г., Гойен М., Бак Т., Лауб Г., Дебатин Дж.Ф. (2001) Radiology 219:264-269.

14. Мохиаддин, Р.Х., Аманума, М., Килнер, П.Дж., Пеннелл, Д.Дж., Манзара, К., Лонгмор, Д.Б. (1991) J Comput Assist Tomogr 15:237-243.

15. ван дер Меер Р.В., Диамант М., Вестенберг Дж.Дж. (2007) J Cardiovasc Magn Reson 9: 645-651

16. Рейнгольд Дж.С., МакГэвок Дж.М., Кака С., Тиллери Т., Виктор Р.Г., Щепаньяк Л.С.

(2005) Am J Physiol Endocrinol Metab 289: E935-E939

17. ван дер Меер, Р.В., Дорнбос, Дж., Козерке, С. (2007) Radiology 245:251-257 18. Поли, А., Тремоли, Э., Коломбо, А., Сиртори, М., Пиньоли, П. и Паолетти Р. (1988) Атеросклероз 70, 253-261.

19. Чамблесс Л.Е., Хейсс Г., Фолсом А.Р., Розамонд В., Шкло М., Шарретт А.Р. и Клегг Л.Х. (1997) Am J Epidemiol 146, 483-494.