Efectos del tratamiento con hormonas cruzadas sobre la función cardíaca, el contenido de grasa del miocardio y del hígado

Antecedentes Se ha demostrado que la aterosclerosis difiere en hombres y mujeres en cuanto al riesgo de enfermedad, el tiempo de aparición y la mortalidad general. Esta brecha de género se atribuye principalmente a las hormonas sexuales. Las mujeres premenopáusicas tienen menos riesgo de aterosclerosis que los hombres de la misma edad [1]; Por otro lado, sin embargo, la mortalidad global debida a enfermedades cardiovasculares es mayor en las mujeres. El hígado graso no alcohólico, que se asocia con cirrosis hepática y un mayor riesgo aterosclerótico debido a la función hepática deteriorada, es más común en hombres y mujeres posmenopáusicas también [2-3]. Por tanto, se ha propuesto un efecto protector de los estrógenos. Por el contrario, un exceso de andrógenos se ha asociado con efectos aterogénicos. Por lo tanto, los hombres con un alto suministro de testosterona exógena muestran un mayor riesgo de aterosclerosis, al igual que las mujeres que padecen síndrome de ovario poliquístico y, por tanto, hiperandrogenemia, mientras que los hombres con un déficit de andrógenos también tienen un mayor riesgo de aterosclerosis [4-5]. Sin embargo, estos hallazgos aún no pueden estar respaldados por estudios de intervención clínica y es necesaria más investigación sobre esta brecha de género [6-7]. Los transexuales suelen ser tratados con altas dosis de terapia hormonal del sexo opuesto al menos durante un año antes de someterse a operaciones. Por lo tanto, son un colectivo propicio para estudiar los cambios dependientes de hormonas en el riesgo de aterosclerosis y el perfil lipídico. Aunque se ha demostrado que las lipoproteínas cambian durante la terapia hormonal, provocando un aumento de los triglicéridos y el colesterol, aún no se han detectado efectos significativos sobre el riesgo aterosclerótico. Sin embargo, todavía apenas hay datos disponibles sobre el efecto de la terapia hormonal sobre los factores de riesgo cardiovascular y las morbilidades como el hígado graso no alcohólico y el aumento del tejido graso en las células del miocardio [8-9]. También pueden existir efectos sobre la función cardíaca, ya que los lípidos elevados pueden inducir esteatosis cardíaca y, por lo tanto, disminuir la función cardíaca diastólica.

Además, la terapia hormonal se ha asociado con una presión arterial elevada [10]. Sin embargo, si bien el aumento del colesterol y los triglicéridos puede aumentar el riesgo, se cree que el estrógeno es un factor protector. Por lo tanto, los efectos de la terapia hormonal sobre las enfermedades cardiovasculares son difíciles de estimar y se analizarán más a fondo en este estudio. Objetivos del estudio

• Examinar la influencia del tratamiento a largo plazo con dosis altas de hormonas esteroides del sexo opuesto sobre el tejido adiposo hepático y cardíaco y la función cardíaca en transexuales de mujer a hombre (FtM) y de hombre a mujer (MtF) utilizando 3 Tesla MRS.
• Examinar la influencia del tratamiento a largo plazo con dosis altas de hormonas esteroides del sexo opuesto sobre la función cardíaca sistólica y diastólica en transexuales de mujer a hombre (FtM) y de hombre a mujer (MtF) utilizando 3 Tesla MRS.
• Examinar la influencia del tratamiento a largo plazo con dosis altas de hormonas esteroides del sexo opuesto sobre el espesor de la media carotídea en transexuales de mujer a hombre (FtM) y de hombre a mujer (MtF) mediante ecografía.
• Examinar la influencia del tratamiento a largo plazo con dosis altas de hormonas esteroides del sexo opuesto sobre el riesgo de diabetes y la sensibilidad y secreción de insulina en transexuales de mujer a hombre (FtM) y de hombre a mujer (MtF) mediante la prueba de tolerancia oral a la glucosa. (OGTT) y muestreo de sangre.

3.2.1 Variables de estudio

Principales variables de estudio:

• cambios en el contenido de grasa hepática y cardíaca debido a la terapia hormonal del sexo opuesto a largo plazo medidos por MRT
• el efecto de la terapia hormonal sobre la función cardíaca (sistólica y diastólica)
• el efecto de la terapia hormonal sobre el espesor de la media carotídea
• cambios en la sensibilidad y secreción de insulina a través de OGTT

Otras variables de estudio:

-examinar la influencia del tratamiento a largo plazo con dosis altas de hormonas esteroides del sexo opuesto sobre la HbA1C, el colesterol total, el colesterol LDL, el colesterol HDL, los triglicéridos, las transaminasas hepáticas, la PCR y la PCRus, así como los marcadores de riesgo cardiovascular. adiponectina y proBNP Las pruebas estadísticas que se utilizarán para comparar parámetros entre grupos al inicio y después de 6 meses se describen en la sección estadística. La prueba que se utilizará para comparar los valores de la misma línea de base individual versus 6 meses es la prueba t pareada o cuando la distribución no paramétrica es la prueba de Wilcoxon para muestras pareadas. Los métodos se describen con más detalle en la sección de estadísticas.

Hipótesis Debido al carácter exploratorio del estudio, no realizamos un cálculo exacto del número de casos. El número de participantes se generó después de una discusión interdisciplinaria sobre lo que se puede esperar y es realista también debido a la cantidad de pacientes que acuden a la clínica y que podrían ser posibles participantes.

Diseño del estudio Este estudio piloto está diseñado como un estudio longitudinal monocéntrico. 20 sujetos transexuales (10 FtM, 10 MtF) se someterán a dos espectroscopia de resonancia magnética de 3 Tesla 1H, así como a 2 mediciones de ecografía. Las primeras exploraciones (línea de base) se realizarán antes del tratamiento, las segundas exploraciones después de 6 meses de tratamiento con hormonas cruzadas a largo plazo y en dosis altas.

Sección de Materia Se inscribirán en este estudio transexuales que instan a la reasignación de sexo en un entorno clínico. Se reclutarán 10 transexuales de mujer a hombre (FtM) y 10 de hombre a mujer (MtF). Los sujetos transexuales tienen entre 18 y 99 años y no reciben tratamiento hormonal al inicio del estudio. No se implementará ningún grupo de placebo transexual en el estudio por razones éticas. La terapia hormonal que recibirán es de indicación puramente clínica y está prescrita por un médico no incluido en el estudio. Este estudio no influye ni en la elección ni en el inicio o fin de la terapia hormonal crosssex.

Los criterios de inclusión son:

• Diagnóstico DSM-IV de Trastorno de Identidad de Género (DSM-IV: 302.85, 302.6; ICD-10: F64.9, F64.8) mediante una entrevista clínica estructurada (SCID)

• salud general basada en antecedentes, examen físico, ECG, exámenes de laboratorio, SCID
• Voluntad y competencia para firmar el formulario de consentimiento informado.

Los criterios de exclusión son:

• enfermedades neurológicas o internas graves
• tratamiento con hormonas esteroides dentro de los 2 meses anteriores a la inclusión (incluidas píldoras anticonceptivas, fitohormonas)
• tratamiento con agentes psicotrópicos como los ISRS
• cualquier implante o injerto de acero inoxidable
• Valores anormales en exámenes de laboratorio de rutina o examen físico general.
• abuso de sustancias actual (determinado mediante detección de drogas en la visita de selección)
• embarazo (determinado en la visita de selección y en la primera resonancia magnética)

• incumplimiento del protocolo del estudio o de seguir las instrucciones del equipo investigador.

  4 MÉTODOS Y MATERIALES Espectroscopia de resonancia magnética (MRS) Las mediciones de MRS del corazón y del hígado se realizarán en una sesión en el Centro de Excelencia de RM de la Universidad Médica de Viena, Austria, en un sistema Tim Trio 3.0-T (Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania) operado con una interfaz de usuario Syngo VB15 (Siemens Healthcare) como se describe en trabajos anteriores de nuestro grupo [11-12]. Esperamos una duración promedio estimada de 75 minutos para:

  1. Espectroscopia de resonancia magnética (MRS) 1H del hígado: la medición se realizará utilizando un espectrómetro de cuerpo entero 3-T. Se utilizarán espectros de 1H localizados para cuantificar el contenido de lípidos hepatocelulares mediante la secuencia del modo de adquisición de eco estimulado en serie (STEAM) dentro de un volumen de interés de 27 cm3.

  2. Espectroscopia de resonancia magnética (MRS) 1H del corazón: se utilizan imágenes retrospectivas de cine rápido sincronizado con ECG para representar la función cardíaca con secuencias de precesión en estado estacionario (TrueFISP) en orientación de dos y cuatro cámaras y de ejes cortos. La función global del ventrículo izquierdo (volumen telediastólico y telesistólico, volumen sistólico, fracción de eyección y masa miocárdica) se calcula utilizando series de cine de ejes cortos (normalmente 11 cortes, resolución 1,4 × 2,1 × 7,0 mm3, tiempo de adquisición por segmento 48 ms, 25 fases cardíacas reconstruidas) a través del software Argus (Siemens Healthcare). Además, para determinar se utiliza una secuencia de codificación de velocidad de fase de cine retrospectiva basada en tomas de ángulo bajo (codificación de velocidad de 80 cm/s, resolución de 1,7 × 2,1 × 6,0 mm3, tiempo de adquisición por segmento de 71 ms, 20 fases cardíacas reconstruidas). la relación E/A, que es una medida de la función diastólica del ventrículo izquierdo y se calcula como la relación de velocidad máxima entre el llenado temprano (pasivo) del ventrículo durante la diástole (E) y el flujo de entrada mitral tardío (debido a la contracción auricular) (A) [13-15]. Las mediciones de lípidos miocárdicos se realizaron utilizando 1H-MRS localizada según métodos introducidos recientemente [16-17]. Se utilizan imágenes anatómicas para guiar la secuencia de espectroscopia resuelta por puntos suprimidos por agua (tiempo de eco TE 30 ms, número de adquisiciones (NA) = 32). El volumen de interés (7 cm3) se coloca a través del tabique interventricular medio. La señal espectral se adquiere tras el ECG y la activación respiratoria basada en el navegador utilizando las bobinas de recepción cardíaca y espinal multicanal, ambas proporcionadas por el fabricante del sistema (Siemens Healthcare). El tiempo de repetición de la secuencia viene dado por la frecuencia del movimiento respiratorio individual. Se utiliza un espectro adicional sin supresión de agua (NA=8) como referencia de concentración interna. Los espectros se procesan mediante la herramienta de procesamiento de espectroscopia proporcionada por el fabricante del sistema (Siemens Healthcare). El contenido de lípidos del miocardio se calcula como una relación entre la suma de las intensidades de las resonancias del grupo (CH2) (1,25 ppm) y CH3 (0,8-0,9 ppm) y la intensidad de la resonancia del agua de espectros sin supresión de agua del mismo volumen de interés. Las intensidades de las líneas de resonancia de lípidos y agua se corrigen para la relajación de la red de espín (T1) y de espín-espín (T2) utilizando el tiempo de repetición individual y los tiempos de relajación T1 y T2 ya publicados del músculo esquelético en 3T.

     OGTT Después de un ayuno de 8 horas, a los pacientes se les ofrecerán 75 mg de solución de glucosa que debe ingerirse en 2 minutos. Los pacientes recibirán canulación intravenosa (venflon). Primero se tomarán HbA1C, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, transaminasas hepáticas, PCR y PCRus, así como marcadores de riesgo cardiovascular como adiponectina, proBNP y moléculas de adhesión celular (20 ml). Luego se recolectarán muestras de sangre 30, 60, 90, 120 y 180 minutos después de la ingestión de glucosa (20 ml en total). Además, se congelará una pequeña muestra de sangre (4 ml) que se utilizará posteriormente para análisis de insulina, proinsulina y péptido c si se considera necesario. Finalmente, la sensibilidad y secreción de insulina se pueden calcular a partir de la concentración de glucosa, insulina y péptido c. La OGTT se realizará dos veces, después del cribado inicial y en el último cribado, es decir, 6 meses después del inicio de la terapia.

     ANÁLISIS ESTADÍSTICO Y DE DATOS Inicialmente, se probará la distribución normal de los datos mediante estadística descriptiva.

     Al comparar dos medias del mismo individuo antes y después de 6 meses, si los datos se distribuyen normalmente, se realizará una prueba t pareada; de lo contrario, se aplicará la prueba no paramétrica de rangos con signo de Wilcoxon para muestras pareadas. Las comparaciones de variables cuantitativas entre grupos se realizarán utilizando ANOVA unidireccional para muestras paramétricas y de Mann-Whitney para muestras no paramétricas, así como al inicio del estudio después de 6 meses. El análisis de correlación entre variables continuas se realizará mediante el análisis de Pearson o de Spearman, si corresponde. Los niveles de significancia estadística se establecerán en p<0,05. Los datos se darán como media ± DE. Todas las pruebas se realizarán utilizando SPSS Versión 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL.

  5 SECCIÓN ÉTICA El estudio se realizará de acuerdo con la Declaración de Helsinki (1964). No habrá control con placebo en el estudio porque una latencia de más de 3 meses para el inicio del tratamiento activo se consideró una cuestión ética y, según nuestra experiencia con este grupo de sujetos, disminuirá el cumplimiento. A todos los sujetos se les pedirá su consentimiento informado por escrito antes de su inclusión en el estudio y estarán asegurados a través del Departamento de Psiquiatría de conformidad con el artículo 32 de la Ley de Medicamentos de Austria. En cada momento los sujetos pueden decidir retirarse del estudio. El investigador podrá retirar a los sujetos del ensayo si se han cumplido los criterios de exclusión. No se esperan efectos secundarios significativos de las mediciones de resonancia magnética, la ecografía y la OGTT.

  6 RECURSOS HUMANOS, SITIOS DE ESTUDIO, COOPERACIONES La investigación propuesta se llevará a cabo en el Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Unidad de Medicina de Género (director Univ. Prof. Alejandra

Kautzky-Willer) y el Centro de Excelencia en Resonancia Magnética de Alto Campo (director:

Univ.-Prof. Dr.med.univ. Siegfried Trattnig, Universidad Médica de Viena, Austria, y el Departamento de Obstetricia y Ginecología, División de Endocrinología Ginecológica y Medicina Reproductiva, Unidad de Trastornos de Identidad de Género (Dr. Ulrike Kaufmann, Dra. Todas las mediciones de resonancia magnética se realizarán en el escáner 3T Siemens en el Centro de Excelencia.

7 RELEVANCIA E IMPLICACIONES DEL ESTUDIO Hasta donde sabemos, todavía no se han realizado estudios sobre los efectos de la terapia hormonal en transexuales sobre la función cardíaca, el contenido de grasa del corazón y el hígado. Los estudios que investigaron los cambios generales en el riesgo cardiovascular en sujetos sometidos a terapia hormonal no pudieron fundamentar el efecto protector de los estrógenos o un aumento de eventos ateroscleróticos debido a cambios en el perfil lipídico [8].

1. Barrett-Connor, E. (1997) Circulación 95, 252-264
2. Gutiérrez-Grobe, Y., Ponciano-Rodríguez, G., Ramos, M. H., Uribe, M. y Méndez-Sánchez, N. Ann Hepatol 9, 402-409
3. Grundy, SM (2007) Trombo arterioscler Vasc Biol 27, 4-7
4. Traish, A. M. y Kypreos, K. E. Atherosclerosis 214, 244-248
5. Wu, F. C. y von Eckardstein, A. (2003) Endocrine reviews 24, 183-217
6. Villablanca, A. C., Jayachandran, M. y Banka, C. Clin Sci (Londres) 119, 493-513

7. Stampfer, M. J., Colditz, G. A., Willett, W. C., Manson, J. E., Rosner, B., Speizer, F.

   E. y Hennekens, C. H. (1991) The New England Journal of Medicine 325, 756-762 Blackwell

8. Emi, Y, Adachi, M, Sasaki, A, Nakamura, Y y Nakatsuka, M. (2008) J Obstet Gynaecol Res. 34 de octubre (5): 890-7
9. Giltay, EJ, Lambert, J., Gooren, LJ, Elbers, JM, Steyn, M. y Stehouwer, C.D.

(1999) Hipertensión. 34 de octubre (4 puntos 1): 590-7.

10. Elbers, M. H., Giltay, E. J., Teerlink, T., Scheffer, P. G., Asscheman, H., Seidell, J. C.

y Gooren, LJG (2003) Endocrinología clínica 58, 562-571

11. Krššák, M., Winhofer, Y., Göbl, C., Bischof, M., Reiter, G., Kautzky-Willer, A., Luger, A., Krebs, M., Anderwald, C. (2011 ) Diabetología 54:1871-1878

12. Prikoszovich, T., Winzer, C., Schmid, A.I., Szendroedi, J., Chmelik, M., Pacini, G., Krssák, M., Moser, E., Funahashi, T., Waldhäusl, W. , Kautzky-Willer, A., Roden, M.

(2011) Cuidado de la diabetes 34(2):430-6

13. Barkhausen, J., Ruehm, SG, Goyen, M., Buck, T., Laub, G., Debatin, JF (2001) Radiología 219:264-269

14. Mohiaddin, R. H., Amanuma, M., Kilner, P. J., Pennell, D. J., Manzara, C., Longmore, D. B. (1991) J Comput Assist Tomogr 15:237-243

15. van der Meer, R.W., Diamant, M., Westenberg, J.J. (2007) J Cardiovasc Magn Reson 9:645-651

16. Reingold, JS, McGavock, JM, Kaká, S., Tillery, T., Victor, RG, Szczepaniak, LS.

(2005) Soy J Physiol Endocrinol Metab 289:E935-E939

17. van der Meer, R.W., Doornbos, J., Kozerke, S. (2007) Radiology 245:251-257 18. Poli, A., Tremoli, E., Colombo, A., Sirtori, M., Pignoli, P. y Paoletti, R. (1988) Aterosclerosis 70, 253-261

19. Chambless, L. E., Heiss, G., Folsom, A. R., Rosamond, W., Szklo, M., Sharrett, A. R. y Clegg, L. X. (1997) Am J Epidemiol 146, 483-494