跨性激素治疗对心脏功能、心肌和肝脏脂肪含量的影响

背景 男性和女性的动脉粥样硬化在疾病风险、发病时间和总体死亡率方面存在差异。 这种性别差距主要归因于性激素。 绝经前女性患动脉粥样硬化的风险低于同龄男性[1]；然而，另一方面，女性心血管疾病的总体死亡率更高。 非酒精性脂肪肝与肝硬化和肝功能受损导致的较高动脉粥样硬化风险相关，在男性和绝经后女性中也更常见[2-3]。 因此，有人提出雌激素具有保护作用。 相反，过量的雄激素与致动脉粥样硬化效应有关。 因此，外源性睾酮供应量高的男性以及患有多囊卵巢综合征和高雄激素血症的女性表现出更高的动脉粥样硬化风险，而雄激素缺乏的男性也有更高的动脉粥样硬化风险[4-5]。 尽管如此，这些发现尚无法得到临床干预研究的支持，因此有必要对这种性别差距进行进一步研究[6-7]。 变性人在接受手术之前通常会接受至少一年的高剂量异性激素治疗。 因此，他们是研究动脉粥样硬化风险和血脂状况的激素依赖性变化的吉祥集体。 尽管已经证明脂蛋白在激素治疗过程中发生变化，导致甘油三酯和胆固醇增加，但尚未发现对动脉粥样硬化风险的显着影响。 然而，关于激素治疗对心血管危险因素和非酒精性脂肪肝、心肌细胞脂肪组织增加等发病率的影响，目前几乎没有任何数据[8-9]。 对心脏功能的影响也可能存在，因为脂质升高会诱发心脏脂肪变性，从而降低舒张心脏功能。

此外，激素治疗与血压升高有关[10]。 然而，虽然胆固醇和甘油三酯的增加可能会增加风险，但雌激素被认为是一种保护因素。 因此，激素治疗对心血管疾病的影响很难估计，将在本研究中进一步分析。 研究目的

• 使用 3 Tesla MRS 检查高剂量、长期异性类固醇激素治疗对女变男 (FtM) 和男变女 (MtF) 变性者的肝脏和心脏脂肪组织以及心脏功能的影响。
• 使用 3 Tesla MRS 检查高剂量、长期异性类固醇激素治疗对女变男 (FtM) 和男变女 (MtF) 变性者心脏收缩和舒张功能的影响。
• 使用超声检查检查高剂量、长期异性类固醇激素治疗对女变男 (FtM) 和男变女 (MtF) 变性者颈动脉中层厚度的影响。
• 通过口服葡萄糖耐量试验检查高剂量、长期异性类固醇激素治疗对女变男 (FtM) 和男变女 (MtF) 变性人糖尿病风险以及胰岛素敏感性和分泌的影响(OGTT) 和血液采样。

3.2.1 研究变量

主要研究变量：

• 通过MRT测量长期异性激素治疗引起的肝脏和心脏脂肪含量的变化
• 激素治疗对心脏功能（收缩压和舒张压）的影响
• 激素治疗对颈动脉中膜厚度的影响
• 通过 OGTT 改变胰岛素敏感性和分泌

其他研究变量：

- 检查高剂量、长期异性类固醇激素治疗对 HbA1C、总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯、肝脏转氨酶、CRP 和 usCRP 以及心血管风险标志物的影响脂联素和 proBNP 统计部分描述了用于比较基线时和 6 个月后组间参数的统计测试。 用于比较相同个体基线与 6 个月的值的检验是配对 t 检验，或者当配对样本的非参数分布 Wilcoxon 检验时。 这些方法在统计部分有更详细的描述。

假设 由于该研究的探索性特征，我们没有对病例数进行精确计算。 参与者的数量是在对预期和现实的跨学科讨论后产生的，这也是由于来到诊所并可能成为参与者的患者数量所致。

研究设计 该试点研究被设计为纵向单中心研究。 20 名变性受试者（10 FtM、10 MtF）将接受两次 3-Tesla 1H 磁共振波谱以及 2 次超声检查测量。 第一次扫描（基线）将在治疗前进行，第二次扫描将在 6 个月高剂量、长期跨性别激素治疗后进行。

主题部分 敦促在临床环境中进行变性的变性人将被纳入本研究。 将招募 10 名女变男 (FtM) 和 10 名男变女 (MtF) 变性者。 变性受试者年龄在 18 岁至 99 岁之间，基线时未接受激素治疗。 由于伦理原因，该研究中不会实施变性安慰剂组。 他们将接受的激素治疗纯粹是临床指示，由未纳入研究的医生开出处方。 这项研究既不影响跨性别激素治疗的选择，也不影响其开始或结束

纳入标准为：

• DSM-IV 性别认同障碍诊断（DSM-IV：302.85、302.6； ICD-10：F64.9、F64.8）通过结构化临床访谈（SCID）

• 基于病史、体格检查、心电图、实验室筛查、SCID 的一般健康状况
• 签署知情同意书的意愿和能力

排除标准是：

• 严重的神经或内科疾病
• 入组前2个月内接受过类固醇激素治疗（包括避孕药、植物激素）
• 使用 SSRIs 等精神药物治疗
• 任何植入物或不锈钢移植物
• 常规实验室筛查或一般体检中的异常值
• 目前的药物滥用情况（在筛查访视时通过药物筛查确定）
• 怀孕（在筛查访视和第一次 MRI 扫描时确定）

• 未能遵守研究方案或遵循调查小组的指示。

  4 方法和材料 磁共振波谱 (MRS) 心脏和肝脏的 MRS 测量将在奥地利维也纳医科大学 MR 卓越中心的一次会议上使用 3.0-T Tim Trio 系统（西门子医疗保健，德国埃尔兰根）使用 Syngo VB15（西门子医疗保健）用户界面进行操作，如我们小组之前的工作中所述 [11-12]。 我们预计以下内容的平均持续时间为 75 分钟：

  1. 肝脏的1H-磁共振波谱(MRS)：使用3-T全身波谱仪进行测量。 局部 1H 光谱将用于通过系列受激回波采集模式 (STEAM) 序列在 27 cm3 感兴趣体积内量化肝细胞脂质含量。

  2. 心脏的 1H 磁共振波谱 (MRS)：回顾性心电图门控电影真实快速成像用于以两腔、四腔和短轴方向的稳态进动 (TrueFISP) 序列描绘心脏功能。 左心室整体功能（舒张末期和收缩末期容量、每搏输出量、射血分数和心肌质量）使用短轴电影系列（通常为 11 个切片，分辨率 1.4×2.1×7.0 mm3，每段采集时间 48ms，25通过 Argus 软件（西门子医疗保健）重建心脏相位）。 此外，使用基于快速低角度镜头的回顾性心电门控电影相速度编码序列（速度编码80 cm/s，分辨率1.7×2.1×6.0 mm3，每段采集时间71ms，20个重建心动相位）来确定E/A 比值，衡量左心室舒张功能，计算为舒张期心室早期（被动）充盈 (E) 和晚期（由于心房收缩）二尖瓣流入 (A) 之间的峰值速度比[13-15]。 根据最近引入的方法，使用局部 1H-MRS 进行心肌脂质测量 [16-17]。 解剖成像用于引导水抑制点分辨光谱序列（回波时间 TE 30ms，采集次数 (NA)=32）。 感兴趣的体积 (7 cm3) 放置在中间室间隔上。 使用多通道心脏和脊柱接收线圈在心电图和基于导航仪的呼吸触发后采集频谱信号，这两个线圈均由系统制造商（西门子医疗保健）提供。 该序列的重复时间由个体呼吸运动的频率给出。 使用无水抑制的附加光谱 (NA=8) 作为内部浓度参考。 光谱由系统制造商（Siemens Healthcare）提供的光谱处理工具进行处理。 心肌脂质含量计算为 (CH2) (1.25 ppm) 和 CH3 (0.8-0.9 ppm) 基团共振强度之和与来自相同体积心肌的非水抑制光谱的水共振强度的比率。兴趣。 使用个体重复时间和已发布的 3T 骨骼肌 T1 和 T2 弛豫时间，对自旋晶格 (T1) 和自旋-自旋 (T2) 弛豫的脂质和水共振线的强度进行校正。

     OGTT 禁食8小时后，将向患者提供75毫克葡萄糖溶液，并应在2分钟内摄入。 患者将接受静脉插管（venflon）。 首先测量 HbA1C、总胆固醇、LDL 胆固醇、HDL 胆固醇、甘油三酯、肝脏转氨酶、CRP 和 usCRP 以及心血管风险标志物如脂联素、BNP 前体和细胞粘附分子 (20ml)。 然后在摄入葡萄糖后30、60、90、120和180分钟采集血样（总共20ml）。 此外，如果认为有必要，将冷冻少量血液样本（4ml）并用于随后分析胰岛素、胰岛素原和C肽。 最后，可以根据葡萄糖、胰岛素和C肽浓度计算胰岛素敏感性和分泌。 OGTT 将进行两次，一次是在初次筛查后，另一次是在最后一次筛查时，即治疗开始后 6 个月。

     统计和数据分析 最初，将使用描述性统计来测试数据的正态分布。

     当比较同一个人 6 个月前后的两个平均值时，如果数据呈正态分布，则将进行配对 t 检验，否则将应用配对样本的非参数 Wilcoxon 符号秩检验。 组间定量变量的比较将使用参数的单向方差分析和非参数样本的曼-惠特尼检验以及 6 个月后的基线进行。 如果合适，连续变量之间的相关分析将通过 Pearson 或 Spearman 分析进行。 统计显着性水平将设定为p<0.05。 数据将以平均值±标准差的形式给出。所有测试将使用 SPSS 17.0 版（SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州）进行。

  5 伦理部分 本研究将根据赫尔辛基宣言（1964 年）进行。 研究中不会有安慰剂对照，因为开始积极治疗的潜伏期超过 3 个月被认为是一个伦理问题，并且根据我们对该受试者组的经验，这会降低依从性。 所有受试者在纳入研究之前都将被要求提供书面知情同意书，并将根据奥地利药品法第 32 条通过精神病学部投保。 每次受试者都可以决定退出研究。 如果符合排除标准，研究者可以将受试者从试验中删除。 MRI 测量、超声检查和 OGTT 预计不会产生明显的副作用。

  6 人力资源、研究地点、合作 拟议的研究将在性别医学单位内分泌和代谢系（主大学）进行。 亚历山德拉教授

Kautzky-Willer）和高场磁共振卓越中心（负责人：

大学-教授。 医学博士。大学。 Siegfried Trattnig，奥地利维也纳医科大学妇产科、妇科内分泌和生殖医学科、性别认同障碍科（Dr. Siegfried Trattnig） 乌尔丽克·考夫曼，医学博士）。 所有 MRI 测量都将在卓越中心的 3T 西门子扫描仪上进行

7 研究的相关性和意义 据我们所知，目前还没有关于变性人激素治疗对心脏功能、心脏和肝脏脂肪含量影响的研究。 调查接受激素治疗的受试者总体心血管风险变化的研究无法证实雌激素的保护作用或由于血脂变化而导致动脉粥样硬化事件的增加[8]。

1. 巴雷特-康纳，E. (1997) 流通量 95, 252-264
2. Gutierrez-Grobe, Y.、Ponciano-Rodriguez, G.、Ramos, M. H.、Uribe, M. 和 Mendez-Sanchez, N. Ann Hepatol 9, 402-409
3. Grundy, S. M. (2007) 动脉硬化血栓 Vasc Biol 27, 4-7
4. Traish, A. M. 和 Kypreos, K. E. 动脉粥样硬化 214, 244-248
5. Wu, F. C. 和 von Eckardstein, A. (2003) 内分泌评论 24, 183-217
6. Villablanca, A. C.、Jayachandran, M. 和 Banka, C. Clin Sci（伦敦）119, 493-513

7. Stampfer, M. J.、Colditz, G. A.、Willett, W. C.、Manson, J. E.、Rosner, B.、Speizer, F.

   E. 和 Hennekens, C. H. (1991) 新英格兰医学杂志 325, 756-762 Blackwell

8. Emi, Y、Adachi, M、Sasaki, A、Nakamura, Y 和 Nakatsuka, M. (2008) J Obstet Gynaecol Res。 十月；34(5):890-7
9. Giltay, E.J.、Lambert, J.、Gooren, L.J.、Elbers, J.M.、Steyn, M. 和 Stehouwer, C.D.

(1999)高血压。 10 月；34（4 第 1 部分）：590-7。

10. Elbers, M. H.、Giltay, E. J.、Teerlink, T.、Scheffer, P. G.、Asscheman, H.、Seidel, J. C.

和 Gooren, L. J. G. (2003) 临床内分泌学 58, 562-571

11. Krššák, M.、Winhofer, Y.、Göbl, C.、Bischof, M.、Reiter, G.、Kautzky-Willer, A.、Luger, A.、Krebs, M.、Anderwald, C.（2011 年） ) 糖尿病学 54:1871-1878

12. Prikoszovich, T.、Winzer, C.、Schmid, A.I.、Szendroedi, J.、Chmelik, M.、Pacini, G.、Krssák, M.、Moser, E.、Funahashi, T.、Waldhäusl, W. ，考茨基-维勒，A.，罗登，M.

(2011)糖尿病护理34(2):430-6

13. Barkhausen, J.、Ruehm, S.G.、Goyen, M.、Buck, T.、Laub, G.、Debatin, J.F. (2001)《放射学》219:264-269

14. Mohiaddin, R. H.、Amanuma, M.、Kilner, P. J.、Pennell, D. J.、Manzara, C.、Longmore, D. B. (1991) J Comput Assist Tomogr 15:237-243

15.范德米尔，R.W.、迪亚曼特，M.、韦斯特伯格，J.J. (2007) J Cardiovasc Magn Reson 9:645-651

16. Reingold, J.S.、McGavock, J.M.、Kaka, S.、Tillery, T.、Victor, R.G.、Szczepaniak, L.S.

(2005) Am J Physiol Endocrinol Metab 289:E935-E939

17. van der Meer, R.W.、Doornbos, J.、Kozerke, S. (2007) Radiology 245:251-257 18. Poli, A.、Tremoli, E.、Colombo, A.、Sirtori, M.、Pignoli， P. 和 Paoletti, R. (1988) 动脉粥样硬化 70, 253-261

19. Chambless, L. E.、Heiss, G.、Folsom, A. R.、Rosamond, W.、Szklo, M.、Sharrett, A. R. 和 Clegg, L. X. (1997) Am J Epidemiol 146, 483-494