Auswirkungen einer geschlechtsübergreifenden Hormonbehandlung auf die Herzfunktion, den Myokard- und Leberfettgehalt

Hintergrund Es wurde gezeigt, dass Atherosklerose bei Männern und Frauen hinsichtlich Krankheitsrisiko, Ausbruchszeit und Gesamtmortalität unterschiedlich ist. Dieser Geschlechterunterschied wird hauptsächlich auf Sexualhormone zurückgeführt. Frauen vor der Menopause haben ein geringeres Arterioskleroserisiko als gleichaltrige Männer [1]; Andererseits ist die Gesamtmortalität aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Frauen jedoch höher. Eine nichtalkoholische Fettleber, die mit einer Leberzirrhose und einem höheren atherosklerotischen Risiko aufgrund einer eingeschränkten Leberfunktion einhergeht, kommt häufiger bei Männern und Frauen nach der Menopause vor [2-3]. Daher wurde eine schützende Wirkung von Östrogen vorgeschlagen. Im Gegensatz dazu wurden übermäßige Androgene mit atherogenen Wirkungen in Verbindung gebracht. So weisen Männer mit hoher exogener Testosteronversorgung ein höheres Arterioskleroserisiko auf, ebenso wie Frauen, die unter dem Syndrom der polyzystischen Eierstöcke und damit Hyperandrogenämie leiden, während Männer mit einem Androgendefizit ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Arteriosklerose haben [4-5]. Dennoch konnten diese Ergebnisse noch nicht durch klinische Interventionsstudien gestützt werden und es sind weitere Untersuchungen zu dieser Kluft zwischen den Geschlechtern erforderlich [6-7]. Transsexuelle werden in der Regel mindestens ein Jahr lang mit hochdosierten Hormonen des anderen Geschlechts behandelt, bevor sie sich einer Operation unterziehen. Daher sind sie ein vielversprechendes Kollektiv, um hormonabhängige Veränderungen des Arterioskleroserisikos und des Lipidprofils zu untersuchen. Obwohl gezeigt wurde, dass sich Lipoproteine ​​während einer Hormontherapie verändern und es zu einem Anstieg der Triglyceride und des Cholesterins kommt, konnten bisher keine signifikanten Auswirkungen auf das Atheroskleroserisiko festgestellt werden. Allerdings liegen bisher kaum Daten zur Wirkung einer Hormontherapie auf kardiovaskuläre Risikofaktoren und Morbiditäten wie nichtalkoholische Fettleber, vermehrtes Fettgewebe in den Myokardzellen vor [8-9]. Es kann auch Auswirkungen auf die Herzfunktion geben, da erhöhte Lipide eine kardiale Steatose auslösen und somit die diastolische Herzfunktion beeinträchtigen können.

Darüber hinaus wurde eine Hormontherapie mit erhöhtem Blutdruck in Verbindung gebracht [10]. Obwohl der erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel das Risiko erhöhen kann, wird angenommen, dass Östrogen ein Schutzfaktor ist. Daher sind die Auswirkungen einer Hormontherapie auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen schwer abzuschätzen und werden in dieser Studie weiter analysiert. Ziele der Studie

• Es sollte der Einfluss einer hochdosierten Langzeitbehandlung mit Steroidhormonen unterschiedlichen Geschlechts auf Leber- und Herzfettgewebe und Herzfunktion bei Transsexuellen von Frau zu Mann (FtM) und Mann zu Frau (MtF) unter Verwendung von 3 Tesla MRS untersucht werden.
• Es sollte der Einfluss einer hochdosierten Langzeitbehandlung mit Steroidhormonen unterschiedlichen Geschlechts auf die systolische und diastolische Herzfunktion bei Transsexuellen von Frau zu Mann (FtM) und Mann zu Frau (MtF) unter Verwendung von 3 Tesla MRS untersucht werden.
• Es sollte der Einfluss einer hochdosierten Langzeitbehandlung mit Steroidhormonen unterschiedlichen Geschlechts auf die Karotismediadicke bei Transsexuellen von Frau zu Mann (FtM) und Mann zu Frau (MtF) mittels Sonographie untersucht werden.
• Untersuchung des Einflusses einer hochdosierten Langzeitbehandlung mit Steroidhormonen unterschiedlichen Geschlechts auf das Diabetesrisiko sowie die Insulinsensitivität und -sekretion bei Transsexuellen von Frau zu Mann (FtM) und Mann zu Frau (MtF) mithilfe des oralen Glukosetoleranztests (OGTT) und Blutentnahme.

3.2.1 Studienvariablen

Hauptstudienvariablen:

• Veränderungen des Leber- und Herzfettgehalts aufgrund einer Langzeittherapie mit gegengeschlechtlichen Hormonen, gemessen mittels MRT
• die Wirkung einer Hormontherapie auf die Herzfunktion (systolisch und diastolisch)
• die Wirkung einer Hormontherapie auf die Dicke der Karotismedia
• Veränderungen der Insulinsensitivität und -sekretion über OGTT

Weitere Studienvariablen:

-Um den Einfluss einer hochdosierten Langzeitbehandlung mit Steroidhormonen des anderen Geschlechts auf HbA1C, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride, Transaminasen der Leber, CRP und usCRP sowie kardiovaskuläre Risikomarker zu untersuchen Adiponektin und proBNP Die statistischen Tests, die zum Vergleich von Parametern zwischen Gruppen zu Studienbeginn und nach 6 Monaten verwendet werden, werden im statistischen Abschnitt beschrieben. Tests, die zum Vergleichen von Werten derselben individuellen Basislinie mit denen von 6 Monaten verwendet werden, sind gepaarte T-Tests oder Wilcoxon-Tests mit nichtparametrischer Verteilung für gepaarte Stichproben. Die Methoden werden im Abschnitt Statistik genauer beschrieben.

Hypothesen Aufgrund des explorativen Charakters der Studie haben wir auf eine genaue Berechnung der Fallzahlen verzichtet. Die Teilnehmerzahlen wurden nach einer interdisziplinären Diskussion darüber ermittelt, was zu erwarten und realistisch ist, auch aufgrund der Anzahl der Patienten, die in die Klinik kommen und mögliche Teilnehmer sein könnten.

Studiendesign Diese Pilotstudie ist als longitudinale monozentrische Studie konzipiert. 20 transsexuelle Probanden (10 FtM, 10 MtF) werden zwei 3-Tesla-1H-Magnetresonanzspektroskopie sowie zwei Sonographiemessungen unterzogen. Die ersten Scans (Baseline) werden vor der Behandlung durchgeführt, die zweiten Scans nach 6 Monaten hochdosierter Langzeitbehandlung mit geschlechtsübergreifenden Hormonen.

Themenbereich Transsexuelle, die in einem klinischen Umfeld eine Geschlechtsumwandlung fordern, werden in diese Studie aufgenommen. Es werden 10 Frau-zu-Mann-Transsexuelle (FtM) und 10 Mann-zu-Frau-Transsexuelle (MtF) rekrutiert. Transsexuelle Personen sind zwischen 18 und 99 Jahre alt und haben zu Studienbeginn keine Hormonbehandlung erhalten. Aus ethischen Gründen wird in der Studie keine transsexuelle Placebogruppe eingesetzt. Die Hormontherapie, die sie erhalten, ist rein klinisch indiziert und wird von einem nicht in die Studie einbezogenen Arzt verschrieben. Diese Studie hat weder Einfluss auf die Wahl noch auf den Beginn oder das Ende der geschlechtsübergreifenden Hormontherapie

Einschlusskriterien sind:

• DSM-IV-Diagnose einer Geschlechtsidentitätsstörung (DSM-IV: 302,85, 302,6; ICD-10: F64.9, F64.8) durch ein strukturiertes klinisches Interview (SCID)

• Allgemeiner Gesundheitszustand basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG, Laboruntersuchungen, SCID
• Bereitschaft und Kompetenz, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien sind:

• schwere neurologische oder innere Erkrankungen
• Steroidhormonbehandlung innerhalb von 2 Monaten vor Aufnahme (einschließlich Antibabypille, Phytohormone)
• Behandlung mit Psychopharmaka wie SSRIs
• jedes Implantat oder Edelstahltransplantat
• abnormale Werte bei routinemäßigen Laboruntersuchungen oder allgemeinen körperlichen Untersuchungen
• aktueller Substanzmissbrauch (ermittelt durch Drogenscreening beim Screening-Besuch)
• Schwangerschaft (bestimmt beim Screening-Besuch und der ersten MRT-Untersuchung)

• Nichteinhaltung des Studienprotokolls oder Nichtbefolgung der Anweisungen des Untersuchungsteams.

  4 METHODEN UND MATERIALIEN Magnetresonanzspektroskopie (MRS) MRS-Messungen des Herzens und der Leber werden in einer Sitzung am MR-Kompetenzzentrum der Medizinischen Universität Wien, Österreich, an einem 3,0-T-Tim-Trio-System (Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) wurde mit einer Syngo VB15-Benutzeroberfläche (Siemens Healthcare) betrieben, wie in früheren Arbeiten unserer Gruppe beschrieben [11–12]. Wir erwarten eine geschätzte durchschnittliche Dauer von 75 Minuten für:

  1. 1H-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) der Leber: Die Messung erfolgt mit einem 3-T-Ganzkörperspektrometer. Lokalisierte 1H-Spektren werden verwendet, um den hepatozellulären Lipidgehalt durch die STEAM-Sequenz (Series Stimulated Echo Acquisition Mode) innerhalb eines interessierenden Volumens von 27 cm3 zu quantifizieren.

  2. 1H-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) des Herzens: Retrospektive EKG-gesteuerte Cine-True-Fast-Bildgebung wird verwendet, um die Herzfunktion mit Steady-State-Präzessionssequenzen (TrueFISP) in Zweikammer-, Vierkammer- und Kurzachsenorientierung darzustellen. Die globale Funktion des linken Ventrikels (enddiastolisches und postsystolisches Volumen, Schlagvolumen, Ejektionsfraktion und Myokardmasse) wird mithilfe von Kurzachsen-Filmserien (typischerweise 11 Schichten, Auflösung 1,4 × 2,1 × 7,0 mm3, Erfassungszeit pro Segment 48 ms, 25) berechnet rekonstruierte Herzphasen) über die Argus-Software (Siemens Healthcare). Darüber hinaus wird zur Bestimmung eine schnelle, auf Low-Angle-Aufnahmen basierende retrospektive EKG-gesteuerte Cine-Phasen-Geschwindigkeitskodierungssequenz (Geschwindigkeitskodierung 80 cm/s, Auflösung 1,7 × 2,1 × 6,0 mm3, Erfassungszeit pro Segment 71 ms, 20 rekonstruierte Herzphasen) verwendet das E/A-Verhältnis, das ein Maß für die linksventrikuläre diastolische Funktion ist und als Spitzengeschwindigkeitsverhältnis zwischen früher (passiver) Füllung des Ventrikels während der Diastole (E) und spätem (aufgrund der Vorhofkontraktion) Mitraleinfluss (A) berechnet wird. [13-15]. Myokardlipidmessungen wurden mithilfe lokalisierter 1H-MRS auf der Grundlage kürzlich eingeführter Methoden durchgeführt [16–17]. Anatomische Bildgebung wird verwendet, um eine wasserunterdrückte punktaufgelöste Spektroskopiesequenz zu steuern (Echozeit TE 30 ms, Anzahl der Erfassungen (NA) = 32). Das interessierende Volumen (7 cm3) wird über das mittlere interventrikuläre Septum platziert. Das Spektralsignal wird nach EKG- und navigatorbasierter Atemtriggerung mithilfe der mehrkanaligen Herz- und Wirbelsäulen-Empfangsspulen erfasst, die beide vom Systemhersteller (Siemens Healthcare) bereitgestellt werden. Die Wiederholungszeit der Sequenz ergibt sich aus der Frequenz der einzelnen Atembewegungen. Als interne Konzentrationsreferenz wird ein zusätzliches Spektrum ohne Wasserunterdrückung (NA=8) verwendet. Die Spektren werden mit dem Spektroskopie-Verarbeitungstool des Systemherstellers (Siemens Healthcare) verarbeitet. Der myokardiale Lipidgehalt wird als Verhältnis der Summe der Intensitäten der Gruppenresonanzen (CH2) (1,25 ppm) und CH3 (0,8–0,9 ppm) zur Intensität der Wasserresonanz aus nicht wasserunterdrückten Spektren des gleichen Volumens berechnet Interesse. Die Intensitäten der Lipid- und Wasserresonanzlinien werden hinsichtlich der Spin-Gitter- (T1) und Spin-Spin-Relaxation (T2) unter Verwendung individueller Wiederholungszeiten und bereits veröffentlichter T1- und T2-Relaxationszeiten der Skelettmuskulatur bei 3T korrigiert.

     OGTT Nach 8-stündigem Fasten werden den Patienten 75 mg Glukoselösung angeboten, die innerhalb von 2 Minuten eingenommen werden sollten. Die Patienten erhalten eine intravenöse Kanüle (Venflon). Zunächst werden HbA1C, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride, Transaminasen der Leber, CRP und usCRP sowie kardiovaskuläre Risikomarker wie Adiponektin, ProBNP und Zelladhäsionsmoleküle (20 ml) gemessen. Anschließend werden 30, 60, 90, 120 und 180 Minuten nach der Glukoseaufnahme Blutproben entnommen (insgesamt 20 ml). Darüber hinaus wird eine kleine Blutprobe (4 ml) eingefroren und später bei Bedarf für die Analyse von Insulin, Proinsulin und C-Peptid verwendet. Schließlich können die Insulinsensitivität und -sekretion aus der Glukose-, Insulin- und C-Peptid-Konzentration berechnet werden. Der OGTT wird zweimal durchgeführt, nach dem Erstscreening und beim letzten Screening, also 6 Monate nach Therapiebeginn.

     STATISTISCHE UND DATENANALYSE Zunächst wird die Normalverteilung der Daten mithilfe deskriptiver Statistiken getestet.

     Beim Vergleich zweier Mittelwerte derselben Person vor und nach 6 Monaten wird bei normalverteilten Daten ein gepaarter t-Test durchgeführt, andernfalls wird der nichtparametrische Wilcoxon-Signed-Rank-Test für gepaarte Stichproben angewendet. Vergleiche quantitativer Variablen zwischen Gruppen werden unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA für parametrische und eines Mann-Whitney-Tests für nichtparametrische Proben sowie zu Studienbeginn und nach 6 Monaten durchgeführt. Die Korrelationsanalyse zwischen kontinuierlichen Variablen wird gegebenenfalls durch die Pearson- oder Spearman-Analyse durchgeführt. Statistische Signifikanzniveaus werden auf p<0,05 festgelegt. Die Daten werden als Mittelwert ± SD angegeben. Alle Tests werden mit SPSS Version 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL, durchgeführt.

  5 ETHISCHER ABSCHNITT Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (1964) durchgeführt. In der Studie wird es keine Placebo-Kontrolle geben, da eine Latenzzeit von mehr als drei Monaten für den Beginn der aktiven Behandlung als ethisches Problem angesehen wurde und basierend auf unserer Erfahrung mit dieser Probandengruppe die Compliance verringert. Alle Probanden werden vor Aufnahme in die Studie um eine schriftliche Einverständniserklärung gebeten und sind über die Klinik für Psychiatrie gemäß §32 des österreichischen Arzneimittelgesetzes versichert. Die Probanden können jederzeit entscheiden, aus der Studie auszusteigen. Der Prüfer kann die Probanden aus der Studie ausschließen, wenn die Ausschlusskriterien erfüllt sind. Bei den MRT-Messungen, der Sonographie und der OGTT sind keine nennenswerten Nebenwirkungen zu erwarten.

  6 PERSONAL, STUDIENSTANDORTE, KOOPERATIONEN Die vorgeschlagene Forschung wird in der Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Abteilung Gendermedizin (Leitung Univ. Prof. Alexandra

Kautzky-Willer) und dem Kompetenzzentrum für Hochfeld-Magnetresonanz (Leitung:

Univ.-Prof. Dr.med.univ. Siegfried Trattnig, Medizinische Universität Wien, Österreich, und die Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Abteilung für Geschlechtsidentitätsstörungen (Dr. Ulrike Kaufmann, MD). Alle MRT-Messungen werden mit dem 3T Siemens Scanner im Center of Excellence durchgeführt

7 RELEVANZ UND AUSWIRKUNGEN DER STUDIE Nach unserem Kenntnisstand wurden bisher keine Studien zu den Auswirkungen der Hormontherapie bei Transsexuellen auf die Herzfunktion, den Fettgehalt von Herz und Leber durchgeführt. Studien, die die allgemeinen Veränderungen des kardiovaskulären Risikos bei Probanden unter Hormontherapie untersuchten, konnten die schützende Wirkung von Östrogen oder eine Zunahme atherosklerotischer Ereignisse aufgrund von Veränderungen im Lipidprofil nicht belegen [8].

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