Effekter av korskönshormonbehandling på hjärtfunktion, fettinnehåll i hjärtat och levern

Bakgrund Ateroskleros har visat sig skilja sig åt hos män och kvinnor när det gäller sjukdomsrisk, debuttid och total dödlighet. Denna könsskillnad tillskrivs mestadels könshormoner. Premenopausala kvinnor har mindre risk för åderförkalkning än män i samma ålder [1]; å andra sidan är den totala dödligheten på grund av hjärt-kärlsjukdom högre hos kvinnor. Alkoholfri fettlever som är associerad med levercirros och högre aterosklerotisk risk på grund av nedsatt leverfunktion är vanligare även hos män och postmenopausala kvinnor [2-3]. Därför har en skyddande effekt av östrogen föreslagits. Överdriven androgener har tvärtom associerats med aterogena effekter. Sålunda visar män med hög exogent testosterontillförsel högre risk för åderförkalkning liksom kvinnor som lider av polycystiskt ovariesyndrom och därmed hyperandrogenemi medan män med androgenbrist också har en ökad risk för åderförkalkning [4-5]. Ändå kunde dessa fynd inte backas upp av kliniska interventionsstudier ännu och ytterligare forskning om denna könsskillnad är nödvändig [6-7]. Transsexuella behandlas vanligtvis med höga doser hormonbehandling av motsatt kön i minst ett år innan de opereras. Därför är de ett lyckosamt kollektiv för att studera hormonberoende förändringar i åderförkalkningsrisk och lipidprofil. Även om det har visat sig att lipoproteiner förändras under hormonbehandling, vilket leder till en ökning av triglycerider och kolesterol, har betydande effekter på aterosklerotisk risk ännu inte upptäckts. Det finns dock knappt några data ännu om effekten av hormonbehandling på kardiovaskulära riskfaktorer och sjukligheter som alkoholfri fettlever, ökad fettvävnad i hjärtcellerna [8-9]. Effekter på hjärtfunktionen kan också finnas eftersom förhöjda lipider kan inducera hjärtsteatos och därmed minska den diastoliska hjärtfunktionen.

Dessutom har hormonbehandling associerats med förhöjt blodtryck [10]. Men medan det ökade kolesterolet och triglyceriderna kan öka risken, tros östrogen vara en skyddande faktor. Därför är effekterna av hormonbehandling på hjärt-kärlsjukdom svåra att uppskatta och kommer att analyseras ytterligare i denna studie. Mål för studien

• För att undersöka inverkan av högdos, långvarig behandling med steroidhormonhormoner av motsatt kön på lever- och hjärtfettvävnad och hjärtfunktion hos transsexuella kvinnor till män (FtM) och män till kvinnor (MtF) med hjälp av 3 Tesla MRS.
• Att undersöka inverkan av högdos, långvarig behandling med steroidhormoner av motsatt kön på systolisk och diastolisk hjärtfunktion hos transsexuella kvinnor till män (FtM) och män till kvinnor (MtF) med 3 Tesla MRS.
• För att undersöka inverkan av långvarig behandling med höga doser av steroidhormonhormoner av motsatt kön på tjockleken av halspulsåder hos kvinnliga till män (FtM) och män-till-kvinnliga (MtF) transsexuella med hjälp av sonografi.
• För att undersöka inverkan av högdos, långvarig behandling med steroidhormoner av motsatt kön på diabetesrisk och insulinkänslighet och utsöndring hos transsexuella kvinnor till män (FtM) och män till kvinnor (MtF) via det orala glukostoleranstestet (OGTT) och blodprovstagning.

3.2.1 Studievariabler

Huvudsakliga studievariabler:

• förändringar i lever- och hjärtfetthalten på grund av långvarig behandling med motsatt könshormon uppmätt med MRT
• effekten av hormonbehandling på hjärtfunktionen (systolisk och diastolisk)
• effekten av hormonbehandling på tjockleken av carotismedia
• förändringar i insulinkänslighet och utsöndring via OGTT

Andra studievariabler:

-att undersöka inverkan av högdos, långvarig behandling med steroidhormoner av motsatt kön på HbA1C, totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider, levertransaminaser, CRP och usCRP samt kardiovaskulära riskmarkörer som adiponectin och proBNP De statistiska testerna som kommer att användas för att jämföra parametrar mellan grupper vid baslinjen och efter 6 månader beskrivs i det statistiska avsnittet. Test som kommer att användas för att jämföra värden för samma individuella baslinje jämfört med 6 månader är parade t-test eller när icke-parametrisk distribution Wilcoxon test för parade prover. Metoderna beskrivs mer ingående i statistikavsnittet.

Hypoteser På grund av studiens explorativa karaktär har vi inte gjort en exakt beräkning av fallsiffrorna. Antalet deltagare genererades efter en tvärvetenskaplig diskussion om vad som är att förvänta och realistiskt även på grund av antalet patienter som kommer till kliniken och kan vara möjliga deltagare.

Studiedesign Denna pilotstudie är utformad som en longitudinell monocenterstudie. 20 transsexuella försökspersoner (10 FtM, 10 MtF) kommer att genomgå två 3-Tesla 1H magnetresonansspektroskopi samt två sonografimätningar. Den första skanningen (baslinje) kommer att utföras före behandling, den andra skanningen efter 6 månaders långtidsbehandling med hög dos av korskönshormonbehandling.

Ämnesavsnitt Transsexuella som uppmanar till könsbyte i en klinisk miljö kommer att delta i denna studie. 10 transsexuella kvinnor till män (FtM) och 10 män till män (MtF) kommer att rekryteras. Transsexuella personer är mellan 18 och 99 år och fria från hormonbehandling vid baslinjen. Det kommer inte att finnas någon transsexuell placebogrupp i studien på grund av etiska skäl. Hormonbehandlingen de kommer att få är rent kliniskt indicerad och ordineras av en läkare som inte ingår i studien. Denna studie påverkar varken valet eller början eller slutet av korskönshormonbehandlingen

Inklusionskriterier är:

• DSM-IV diagnos av könsidentitetsstörning (DSM-IV: 302.85, 302.6; ICD-10: F64.9, F64.8) genom en strukturerad klinisk intervju (SCID)

• allmän hälsa baserat på historia, fysisk undersökning, EKG, laboratoriescreening, SCID
• vilja och kompetens att underteckna formuläret för informerat samtycke

Uteslutningskriterier är:

• allvarliga neurologiska eller inre sjukdomar
• steroidhormonbehandling inom 2 månader före inkluderingen (inklusive p-piller, fytohormoner)
• behandling med psykotropa medel som SSRI
• alla implantat eller transplantat av rostfritt stål
• onormala värden vid rutinmässig laboratorieundersökning eller allmän fysisk undersökning
• aktuellt missbruk (fastställs med drogscreening vid screeningbesöket)
• graviditet (bestäms vid screeningbesök och första MR-undersökning)

• underlåtenhet att följa studieprotokollet eller att följa instruktionerna från utredningsgruppen.

  4 METODER OCH MATERIAL Magnetresonansspektroskopi (MRS) MRS-mätningar av hjärtat och levern kommer att göras vid en session vid MR Center of Excellence, Medical University of Vienna, Österrike, på ett 3.0-T Tim Trio System (Siemens Healthcare, Erlangen, Tyskland) drivs med ett Syngo VB15 (Siemens Healthcare) användargränssnitt som beskrivits i tidigare arbete i vår grupp [11-12]. Vi förväntar oss en beräknad genomsnittlig längd på 75 minuter för:

  1. 1H-magnetisk resonansspektroskopi (MRS) av levern: Mätningen kommer att utföras med en 3-T helkroppsspektrometer. Lokaliserade 1H-spektra kommer att användas för att kvantifiera det hepatocellulära lipidinnehållet genom sekvensen för seriestimulerad ekoinsamling (STEAM) inom en volym av intresse på 27 cm3.

  2. 1H-magnetisk resonansspektroskopi (MRS) av hjärtat: Retrospektiv EKG-styrd cine true fast imaging används för att skildra hjärtfunktion med steady state-precession (TrueFISP) sekvenser i tvåkammar-, fyrkammar- och kortaxelorientering. Vänsterkammars globala funktion (enddiastolisk och slutsystolisk volym, slagvolym, ejektionsfraktion och myokardial massa) beräknas med kortaxlade cine-serier (vanligtvis 11 skivor, upplösning 1,4×2,1×7,0 mm3, insamlingstid per segment 48ms, 25 rekonstruerade hjärtfaser) via Argus programvara (Siemens Healthcare). Dessutom används snabb lågvinkelbildbaserad retrospektiv EKG-styrd filmfashastighetskodningssekvens (hastighetskodning 80 cm/s, upplösning 1,7×2,1×6,0 mm3, insamlingstid per segment 71ms, 20 rekonstruerade hjärtfaser) för att bestämma E/A-förhållandet, som är ett mått på vänsterkammars diastoliska funktion och beräknas som topphastighetsförhållandet mellan tidig (passiv) fyllning av kammaren under diastole (E) och sent (på grund av förmakskontraktion) mitralinflöde (A) [13-15]. Myokardiallipidmätningar utfördes med hjälp av lokaliserad 1H-MRS baserat på nyligen introducerade metoder [16-17]. Anatomisk avbildning används för att styra vattenundertryckt punktupplöst spektroskopisekvens (ekotid TE 30ms, antal förvärv (NA)=32). Volymen av intresse (7 cm3) placeras tvärs över den mellersta interventrikulära skiljeväggen. Den spektrala signalen inhämtas efter EKG- och navigatorbaserad respiratorisk triggning med hjälp av flerkanaliga hjärt- och ryggradsmottagningsspolar, som båda tillhandahålls av systemtillverkaren (Siemens Healthcare). Upprepningstiden för sekvensen ges av frekvensen av individuella andningsrörelser. Ett ytterligare spektrum utan vattendämpning (NA=8) används som intern koncentrationsreferens. Spektrana bearbetas av spektroskopibearbetningsverktyget som tillhandahålls av systemtillverkaren (Siemens Healthcare). Myokardiallipidhalten beräknas som ett förhållande mellan summan av intensiteter av (CH2) (1,25 ppm) och CH3 (0,8-0,9 ppm) gruppresonanser och intensiteten av vattenresonansen från icke-vattenundertryckta spektra med samma volym av intressera. Intensiteter av lipid- och vattenresonanslinjer korrigeras för spin-gitter (T1) och spin-spin (T2) avslappning med användning av individuell upprepningstid och redan publicerade T1 och T2 avslappningstider för skelettmuskulaturen vid 3T.

     OGTT Efter att ha fastat i 8 timmar kommer patienter att erbjudas 75 mg glukoslösning som bör intas inom 2 minuter. Patienterna kommer att få intravenös kanylering (venflon). Först tas HbA1C, totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider, levertransaminaser, CRP och usCRP samt kardiovaskulära riskmarkörer som adiponektin, proBNP och celladhesionsmolekyler (20ml). Sedan tas blodprover 30, 60, 90, 120 och 180 minuter efter glukosintag (totalt 20 ml). Dessutom kommer ett litet blodprov (4 ml) att frysas och användas senare för analys av insulin, proinsulin och c-peptid om det anses nödvändigt. Slutligen kan insulinkänslighet och utsöndring beräknas från glukos, insulin och c-peptidkoncentration. OGTT kommer att utföras två gånger, efter den första screeningen och vid den sista screeningen, alltså 6 månader efter terapistart.

     STATISTISK OCH DATAANALYS Inledningsvis kommer normalfördelningen av data att testas med hjälp av beskrivande statistik.

     Vid jämförelse av två medelvärden från samma individ före och efter 6 månader om data är normalfördelade kommer ett parat t-test att utföras, om inte kommer det icke-parametriska Wilcoxon signed-rank testet för parade prover att tillämpas. Jämförelser av kvantitativa variabler mellan grupper kommer att utföras med envägs ANOVA för parametriskt och Mann-Whitney-test för icke-parametriska prover såväl som vid baslinjen som efter 6 månader. Korrelationsanalys mellan kontinuerliga variabler kommer att utföras av Pearsons eller Spearmans analys, om så är lämpligt. Nivåer av statistisk signifikans kommer att sättas till p<0,05. Data kommer att ges som medelvärde ± SD. Alla tester kommer att utföras med SPSS Version 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL.

  5 ETISK AVSNITT Studien kommer att utföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen (1964). Det kommer inte att finnas någon placebokontroll i studien eftersom en latens på mer än 3 månader för start av aktiv behandling ansågs vara en etisk fråga och baserat på vår erfarenhet av denna ämnesgrupp kommer att minska följsamheten. Alla försökspersoner kommer att tillfrågas om skriftligt informerat samtycke innan de inkluderas i studien och kommer att försäkras genom Institutionen för psykiatri i enlighet med §32 i den österrikiska läkemedelslagen. Vid varje tillfälle kan försökspersoner besluta sig för att dra sig ur studien. Utredaren kan ta bort försökspersonerna från försöket om uteslutningskriterierna har uppfyllts. Inga signifikanta biverkningar förväntas av MR-mätningar, sonografi och OGTT.

  6 MÄNNISKA RESURSER, STUDIEPLATER, SAMARBETE Den föreslagna forskningen kommer att utföras vid Institutionen för endokrinologi och metabolism, Gender Medicine Unit (chef Univ. Prof. Alexandra

Kautzky-Willer) och Center of Excellence for High-Field Magnetic Resonance (huvud:

Univ.-Prof. Dr.med.univ. Siegfried Trattnig, medicinska universitetet i Wien, Österrike, och avdelningen för obstetrik och gynekologi, avdelningen för gynekologisk endokrinologi och reproduktionsmedicin, enheten för könsidentitetsstörning (Dr. Ulrike Kaufmann, MD). Alla MRT-mätningar kommer att utföras på 3T Siemens Scanner vid Center of Excellence

7 STUDIENS RELEVANS OCH IMPLIKATIONER Såvitt vi vet har inga studier gjorts om effekterna av hormonbehandling hos transsexuella på hjärtfunktionen, fetthalten i hjärtat och levern. Studier som undersöker de övergripande förändringarna av kardiovaskulär risk hos personer som genomgår hormonbehandling kunde inte styrka den skyddande effekten av östrogen eller en ökning av aterosklerotiska händelser på grund av förändringar i lipidprofilen [8].

1. Barrett-Connor, E. (1997) Circulation 95, 252-264
2. Gutierrez-Grobe, Y., Ponciano-Rodriguez, G., Ramos, M. H., Uribe, M. och Mendez-Sanchez, N. Ann Hepatol 9, 402-409
3. Grundy, S. M. (2007) Arterioscler Thromb Vasc Biol 27, 4-7
4. Traish, A. M. och Kypreos, K. E. Atherosclerosis 214, 244-248
5. Wu, F. C. och von Eckardstein, A. (2003) Endocrine reviews 24, 183-217
6. Villablanca, A. C., Jayachandran, M. och Banka, C. Clin Sci (Lond) 119, 493-513

7. Stampfer, M.J., Colditz, G.A., Willett, W.C., Manson, J.E., Rosner, B., Speizer, F.

   E. och Hennekens, C. H. (1991) The New England journal of medicine 325, 756-762 Blackwell

8. Emi, Y, Adachi, M, Sasaki, A, Nakamura, Y och Nakatsuka, M. (2008) J Obstet Gynaecol Res. okt;34(5):890-7
9. Giltay, E.J., Lambert, J., Gooren, L.J., Elbers, J.M., Steyn, M. och Stehouwer, C.D.

(1999) Hypertoni. Okt; 34 (4 Pt 1): 590-7.

10. Elbers, M.H., Giltay, E.J., Teerlink, T., Scheffer, P.G., Asscheman, H., Seidell, J.C.

och Gooren, L. J. G. (2003) Clinical Endocrinology 58, 562-571

11. Krššák, M., Winhofer, Y., Göbl, C., Bischof, M., Reiter, G., Kautzky-Willer, A., Luger, A., Krebs, M., Anderwald, C. (2011) ) Diabetologia 54:1871-1878

12. Prikoszovich, T., Winzer, C., Schmid, A.I., Szendroedi, J., Chmelik, M., Pacini, G., Krssák, M., Moser, E., Funahashi, T., Waldhäusl, W. , Kautzky-Willer, A., Roden, M.

(2011) Diabetesvård 34(2):430-6

13. Barkhausen, J., Ruehm, S.G., Goyen, M., Buck, T., Laub, G., Debatin, J.F. (2001) Radiology 219:264-269

14. Mohiaddin, R. H., Amanuma, M., Kilner, P. J., Pennell, D. J., Manzara, C., Longmore, D. B. (1991) J Comput Assist Tomogr 15:237-243

15. van der Meer, R.W., Diamant, M., Westenberg, J.J. (2007) J Cardiovasc Magn Reson 9:645-651

16. Reingold, J.S., McGavock, J.M., Kaka, S., Tillery, T., Victor, R.G., Szczepaniak, L.S.

(2005) Am J Physiol Endocrinol Metab 289:E935-E939

17. van der Meer, R.W., Doornbos, J., Kozerke, S. (2007) Radiology 245:251-257 18. Poli, A., Tremoli, E., Colombo, A., Sirtori, M., Pignoli, P. och Paoletti, R. (1988) Atherosclerosis 70, 253-261

19. Chambless, L. E., Heiss, G., Folsom, A. R., Rosamond, W., Szklo, M., Sharrett, A. R. och Clegg, L. X. (1997) Am J Epidemiol 146, 483-494