Effekter av cross-sex hormonbehandling på hjertefunksjon, hjerte- og leverfettinnhold

Bakgrunn Aterosklerose har vist seg å variere hos menn og kvinner når det gjelder sykdomsrisiko, debuttid og total dødelighet. Denne kjønnsforskjellen tilskrives hovedsakelig kjønnshormoner. Premenopausale kvinner har mindre risiko for åreforkalkning enn menn på samme alder [1]; på den annen side er imidlertid den totale dødeligheten på grunn av hjerte- og karsykdommer høyere hos kvinner. Alkoholfri fettlever som er assosiert med levercirrhose og høyere aterosklerotisk risiko på grunn av nedsatt leverfunksjon er mer vanlig hos menn og postmenopausale kvinner også [2-3]. Derfor har en beskyttende effekt av østrogen blitt foreslått. Overdreven androgener har tvert imot vært assosiert med aterogene effekter. Dermed viser menn med høy eksogent testosterontilførsel høyere risiko for åreforkalkning, det samme gjør kvinner som lider av polycystisk ovariesyndrom og dermed hyperandrogenemi, mens menn med androgenunderskudd også har økt risiko for åreforkalkning [4-5]. Ikke desto mindre kunne disse funnene ikke støttes av kliniske intervensjonsstudier ennå, og ytterligere forskning på dette kjønnsgapet er nødvendig [6-7]. Transseksuelle behandles vanligvis med høydose hormonbehandling av motsatt kjønn i minst ett år før de skal opereres. Derfor er de et lovende kollektiv for å studere hormonavhengige endringer i ateroskleroserisiko og lipidprofil. Selv om det er vist at lipoproteiner endres under hormonbehandling, noe som fører til en økning i triglyserider og kolesterol, er det ennå ikke oppdaget signifikante effekter på aterosklerotisk risiko. Det er imidlertid knapt tilgjengelige data ennå om effekten av hormonbehandling på kardiovaskulære risikofaktorer og sykelighet som alkoholfri fettlever, økt fettvev i myokardcellene [8-9]. Effekter på hjertefunksjonen kan også eksistere siden forhøyede lipider kan indusere hjertesteatose og dermed redusere den diastoliske hjertefunksjonen.

Videre har hormonbehandling vært assosiert med forhøyet blodtrykk [10]. Men mens økt kolesterol og triglyserider kan øke risikoen, antas østrogen å være en beskyttende faktor. Derfor er effekten av hormonbehandling på kardiovaskulær sykdom vanskelig å estimere og vil bli videre analysert i denne studien. Mål for studien

• For å undersøke påvirkningen av høydose, langvarig behandling med motsatt kjønn steroidhormon på lever- og hjertefettvev og hjertefunksjon hos kvinnelige til mannlige (FtM) og mann-til-kvinnelige (MtF) transseksuelle ved bruk av 3 Tesla MRS.
• For å undersøke påvirkningen av høydose, langvarig behandling med steroidhormoner av motsatt kjønn på systolisk og diastolisk hjertefunksjon hos kvinnelige til mannlige (FtM) og mann-til-kvinnelige (MtF) transseksuelle ved bruk av 3 Tesla MRS.
• For å undersøke påvirkningen av høydose, langvarig behandling med motsatt kjønn steroidhormoner på carotis-media-tykkelse hos kvinnelige til mannlige (FtM) og mann-til-kvinnelige (MtF) transseksuelle ved bruk av sonografi.
• For å undersøke påvirkningen av høydose, langvarig behandling med steroidhormoner av motsatt kjønn på diabetesrisiko og insulinfølsomhet og sekresjon hos kvinnelige til mannlige (FtM) og mann-til-kvinnelige (MtF) transseksuelle via den orale glukosetoleransetesten (OGTT) og blodprøvetaking.

3.2.1 Studievariabler

Hovedstudievariabler:

• endringer i lever- og hjertefettinnholdet på grunn av langvarig behandling med motsatt kjønnshormon målt ved MRT
• effekten av hormonbehandling på hjertefunksjonen (systolisk og diastolisk)
• effekten av hormonbehandling på tykkelsen av carotis-media
• endringer i insulinfølsomhet og sekresjon via OGTT

Andre studievariabler:

- å undersøke påvirkningen av høydose, langvarig behandling med motsatt kjønn steroidhormoner på HbA1C, totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglyserider, levertransaminaser, CRP og usCRP samt kardiovaskulære risikomarkører som adiponectin og proBNP De statistiske testene som vil bli brukt for å sammenligne parametere mellom grupper ved baseline og etter 6 måneder er beskrevet i den statistiske delen. Test som vil bli brukt for å sammenligne verdier for samme individuelle baseline versus 6 måneder er paret t-test eller når ikke-parametrisk distribusjon Wilcoxon test for parede prøver. Metodene er beskrevet mer detaljert i statistikkdelen.

Hypoteser På grunn av den utforskende karakteren til studien har vi ikke utført en eksakt beregning av kasuistallene. Antall deltakere ble generert etter en tverrfaglig diskusjon om hva som kan forventes og realistisk også på grunn av antall pasienter som kommer til klinikken og kan være mulige deltakere.

Studiedesign Denne pilotstudien er designet som en longitudinell monosenterstudie. 20 transseksuelle individer (10 FtM, 10 MtF) vil gjennomgå to 3-Tesla 1H magnetresonansspektroskopi samt 2 sonografimålinger. De første skanningene (baseline) vil bli utført før behandling, den andre skanningen etter 6 måneder med høydose, langvarig krysskjønnshormonbehandling.

Fagseksjon Transseksuelle som oppfordrer til kjønnsskifte i en klinisk setting vil bli registrert i denne studien. 10 kvinne-til-mann (FtM) og 10 mann-til-kvinne (MtF) transseksuelle vil bli rekruttert. Transseksuelle personer er i alderen 18 til 99 år og frie fra hormonbehandling ved baseline. Det vil ikke være noen transseksuell placebogruppe implementert i studien på grunn av etiske årsaker. Hormonbehandlingen de vil få er rent klinisk indisert og er foreskrevet av en lege som ikke er inkludert i studien. Denne studien påvirker verken valget eller begynnelsen eller slutten av krysskjønnshormonbehandlingen

Inkluderingskriterier er:

• DSM-IV diagnose av kjønnsidentitetsforstyrrelse (DSM-IV: 302.85, 302.6; ICD-10: F64.9, F64.8) ved et strukturert klinisk intervju (SCID)

• generell helse basert på anamnese, fysisk undersøkelse, EKG, laboratoriescreening, SCID
• vilje og kompetanse til å signere skjemaet for informert samtykke

Ekskluderingskriterier er:

• alvorlige nevrologiske eller indre sykdommer
• steroidhormonbehandling innen 2 måneder før inkludering (inkludert p-piller, fytohormoner)
• behandling med psykotrope midler som SSRI
• ethvert implantat eller graft i rustfritt stål
• unormale verdier ved rutinemessig laboratoriescreening eller generell fysisk undersøkelse
• nåværende rusmisbruk (fastslått ved bruk av narkotikascreening ved screeningbesøket)
• graviditet (bestemmes ved screeningbesøk og første MR-skanning)

• unnlatelse av å følge studieprotokollen eller følge instruksjonene fra undersøkelsesteamet.

  4 METODER OG MATERIALER Magnetresonansspektroskopi (MRS) MRS-målinger av hjertet og leveren vil bli utført ved én økt ved MR Center of Excellence, Medical University of Vienna, Østerrike, på et 3.0-T Tim Trio System (Siemens Healthcare, Erlangen, Tyskland) opererte med et Syngo VB15 (Siemens Healthcare) brukergrensesnitt som beskrevet i tidligere arbeid i vår gruppe [11-12]. Vi forventer en estimert gjennomsnittlig varighet på 75 minutter for:

  1. 1H-magnetisk resonansspektroskopi (MRS) av leveren: Målingen vil bli utført med et 3-T helkroppsspektrometer. Lokaliserte 1H-spektra vil bli brukt til å kvantifisere det hepatocellulære lipidinnholdet ved hjelp av seriestimulert ekkoopptaksmodus (STEAM) sekvensen innenfor et volum av interesse på 27 cm3.

  2. 1H-magnetisk resonansspektroskopi (MRS) av hjertet: Retrospektiv EKG-styrt cine true fast imaging brukes til å skildre hjertefunksjon med steady state presesjon (TrueFISP) sekvenser i to-kammer, fire-kammer og korte akser. Venstre ventrikkels globale funksjon (endediastolisk og endesystolisk volum, slagvolum, ejeksjonsfraksjon og myokardmasse) beregnes ved bruk av korte akser cine-serier (typisk 11 skiver, oppløsning 1,4×2,1×7,0 mm3, innsamlingstid per segment 48ms, 25 rekonstruerte hjertefaser) via Argus-programvare (Siemens Healthcare). I tillegg brukes rask lavvinklet skuddbasert retrospektiv EKG-styrt cinefasehastighetskodingssekvens (hastighetskoding 80 cm/s, oppløsning 1,7×2,1×6,0 mm3, innsamlingstid per segment 71ms, 20 rekonstruerte hjertefaser) for å bestemme E/A-forholdet, som er et mål på venstre ventrikkels diastoliske funksjon og beregnes som topphastighetsforholdet mellom tidlig (passiv) fylling av ventrikkelen under diastole (E) og sen (på grunn av atriekontraksjon) mitralinnstrømning (A) [13-15]. Myokardiale lipidmålinger ble utført ved bruk av lokalisert 1H-MRS basert på nylig introduserte metoder [16-17]. Anatomisk avbildning brukes til å veilede vannundertrykt punktoppløst spektroskopisekvens (ekkotid TE 30ms, antall innsamlinger (NA)=32). Volumet av interesse (7 cm3) plasseres over den midtre interventrikulære skilleveggen. Spektralsignalet innhentes etter EKG og navigatorbasert respiratorisk trigging ved hjelp av multikanals hjerte- og ryggradsmottaksspoler, som begge leveres av systemprodusenten (Siemens Healthcare). Gjentakelsestiden for sekvensen er gitt av frekvensen av individuell pustebevegelse. Et ekstra spektrum uten vannundertrykkelse (NA=8) brukes som intern konsentrasjonsreferanse. Spektrene behandles av spektroskopibehandlingsverktøyet levert av systemprodusenten (Siemens Healthcare). Myokardlipidinnholdet beregnes som et forhold mellom summen av intensiteter av (CH2) (1,25 ppm) og CH3 (0,8-0,9 ppm) grupperesonanser og intensiteten av vannresonansen fra ikke-vannundertrykte spektre med samme volum av renter. Intensiteten til lipid- og vannresonanslinjer korrigeres for spin-gitter (T1) og spin-spin (T2) avslapning ved bruk av individuell repetisjonstid og allerede publiserte T1 og T2 avslapningstider for skjelettmuskulatur ved 3T.

     OGTT Etter faste i 8 timer vil pasienter bli tilbudt 75 mg glukoseoppløsning som bør inntas innen 2 minutter. Pasienter vil få intravenøs kanylering (venflon). Først vil HbA1C, totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglyserider, levertransaminaser, CRP og usCRP samt kardiovaskulære risikomarkører som adiponektin, proBNP og celleadhesjonsmolekyler (20ml) tas. Deretter vil blodprøver tas 30, 60, 90, 120 og 180 minutter etter glukoseinntak (totalt 20 ml). Videre vil en liten blodprøve (4ml) fryses og senere brukes til analyse av insulin, proinsulin og c-peptid dersom det anses nødvendig. Til slutt kan insulinfølsomhet og sekresjon beregnes ut fra glukose, insulin og c-peptidkonsentrasjon. OGTT vil bli utført to ganger, etter den første screeningen og ved den siste screeningen, altså 6 måneder etter terapistart.

     STATISTISK OG DATAANALYSE I første omgang vil normalfordelingen av data testes ved hjelp av beskrivende statistikk.

     Ved sammenligning av to gjennomsnitt fra samme individ før og etter 6 måneder hvis data er normalfordelt, vil en paret t-test bli utført, hvis ikke vil den ikke-parametriske Wilcoxon signed-rank testen for parede prøver bli brukt. Sammenligninger av kvantitative variabler mellom grupper vil bli utført ved å bruke enveis ANOVA for parametrisk og Mann-Whitney test for ikke-parametriske prøver, så vel som ved baseline som etter 6 måneder. Korrelasjonsanalyse mellom kontinuerlige variabler vil bli utført av Pearsons eller Spearmans analyse, hvis det er hensiktsmessig. Nivåer av statistisk signifikans vil bli satt til p<0,05. Data vil bli gitt som gjennomsnitt ± SD Alle tester vil bli utført med SPSS versjon 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL.

  5 ETISK DEL Studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen (1964). Det vil ikke være noen placebokontroll i studien fordi en latens på mer enn 3 måneder for oppstart av aktiv behandling ble ansett som et etisk problem, og basert på vår erfaring med denne faggruppen, vil det redusere compliance. Alle forsøkspersoner vil bli bedt om skriftlig informert samtykke før inkludering i studien og vil bli forsikret gjennom Institutt for psykiatri i samsvar med §32 i den østerrikske medisinloven. Til enhver tid kan forsøkspersoner bestemme seg for å trekke seg fra studiet. Utforskeren kan fjerne forsøkspersonene fra forsøket dersom eksklusjonskriteriene er oppfylt. Det forventes ingen signifikante bivirkninger fra MR-målingene, sonografi og OGTT.

  6 MENNESKELIGE RESSURSER, STUDIESTEDER, SAMARBEID Den foreslåtte forskningen vil bli utført ved Institutt for endokrinologi og metabolisme, enhet for kjønnsmedisin (leder Univ. Prof. Alexandra

Kautzky-Willer) og Center of Excellence for High-Field Magnetic Resonance (leder:

Univ.-Prof. Dr.med.univ. Siegfried Trattnig, Medical University of Wien, Østerrike, og Institutt for obstetrikk og gynekologi, avdeling for gynekologisk endokrinologi og reproduksjonsmedisin, enhet for kjønnsidentitetsforstyrrelse (Dr. Ulrike Kaufmann, MD). Alle MR-målinger vil bli utført på 3T Siemens Scanner ved Center of Excellence

7 RELEVANS OG IMPLIKASJONER AV STUDIEN Så vidt vi vet er det ennå ikke utført studier på effekten av hormonbehandling hos transseksuelle på hjertefunksjon, fettinnhold i hjerte og lever. Studier som undersøkte de generelle kardiovaskulære risikoendringene hos personer som gjennomgår hormonbehandling, kunne ikke underbygge den beskyttende effekten av østrogen eller en økning av aterosklerotiske hendelser på grunn av endringer i lipidprofilen [8].

1. Barrett-Connor, E. (1997) Circulation 95, 252-264
2. Gutierrez-Grobe, Y., Ponciano-Rodriguez, G., Ramos, M. H., Uribe, M. og Mendez-Sanchez, N. Ann Hepatol 9, 402-409
3. Grundy, S. M. (2007) Arterioscler Thromb Vasc Biol 27, 4-7
4. Traish, A. M. og Kypreos, K. E. Atherosclerosis 214, 244-248
5. Wu, F. C. og von Eckardstein, A. (2003) Endocrine reviews 24, 183-217
6. Villablanca, A. C., Jayachandran, M. og Banka, C. Clin Sci (Lond) 119, 493-513

7. Stampfer, M.J., Colditz, G.A., Willett, W.C., Manson, J.E., Rosner, B., Speizer, F.

   E. og Hennekens, C. H. (1991) The New England journal of medicine 325, 756-762 Blackwell

8. Emi, Y, Adachi, M, Sasaki, A, Nakamura, Y og Nakatsuka, M. (2008) J Obstet Gynaecol Res. okt;34(5):890-7
9. Giltay, E.J., Lambert, J., Gooren, L.J., Elbers, J.M., Steyn, M. og Stehouwer, C.D.

(1999) Hypertensjon. okt;34(4 pt 1):590-7.

10. Elbers, M.H., Giltay, E.J., Teerlink, T., Scheffer, P.G., Asscheman, H., Seidell, J.C.

og Gooren, L. J. G. (2003) Clinical Endocrinology 58, 562-571

11. Krššák, M., Winhofer, Y., Göbl, C., Bischof, M., Reiter, G., Kautzky-Willer, A., Luger, A., Krebs, M., Anderwald, C. (2011) ) Diabetologia 54:1871-1878

12. Prikoszovich, T., Winzer, C., Schmid, A.I., Szendroedi, J., Chmelik, M., Pacini, G., Krssák, M., Moser, E., Funahashi, T., Waldhäusl, W. , Kautzky-Willer, A., Roden, M.

(2011) Diabetes Care 34(2):430-6

13. Barkhausen, J., Ruehm, S.G., Goyen, M., Buck, T., Laub, G., Debatin, J.F. (2001) Radiology 219:264-269

14. Mohiaddin, R. H., Amanuma, M., Kilner, P. J., Pennell, D. J., Manzara, C., Longmore, D. B. (1991) J Comput Assist Tomogr 15:237-243

15. van der Meer, R.W., Diamant, M., Westenberg, J.J. (2007) J Cardiovasc Magn Reson 9:645-651

16. Reingold, J.S., McGavock, J.M., Kaka, S., Tillery, T., Victor, R.G., Szczepaniak, L.S.

(2005) Am J Physiol Endocrinol Metab 289:E935-E939

17. van der Meer, R.W., Doornbos, J., Kozerke, S. (2007) Radiology 245:251-257 18. Poli, A., Tremoli, E., Colombo, A., Sirtori, M., Pignoli, P. og Paoletti, R. (1988) Atherosclerosis 70, 253-261

19. Chambless, L. E., Heiss, G., Folsom, A. R., Rosamond, W., Szklo, M., Sharrett, A. R. og Clegg, L. X. (1997) Am J Epidemiol 146, 483-494