Effets du traitement hormonal croisé sur la fonction cardiaque, la teneur en graisse myocardique et hépatique

Contexte Il a été démontré que l'athérosclérose diffère chez les hommes et les femmes en ce qui concerne le risque de maladie, le délai d'apparition et la mortalité globale. Cet écart entre les sexes est principalement attribué aux hormones sexuelles. Les femmes préménopausées ont moins de risque d'athérosclérose que les hommes du même âge [1] ; en revanche, la mortalité globale due aux maladies cardiovasculaires est plus élevée chez les femmes. La stéatose hépatique non alcoolique, associée à une cirrhose du foie et à un risque athérosclérotique plus élevé en raison d'une altération de la fonction hépatique, est également plus fréquente chez les hommes et les femmes ménopausées [2-3]. Par conséquent, un effet protecteur des œstrogènes a été proposé. Au contraire, un excès d'androgènes a été associé à des effets athérogènes. Ainsi, les hommes ayant un apport élevé en testostérone exogène présentent un risque d'athérosclérose plus élevé, tout comme les femmes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques et donc d'hyperandrogénémie, tandis que les hommes présentant un déficit androgène ont également un risque accru d'athérosclérose [4-5]. Néanmoins, ces résultats n'ont pas encore pu être étayés par des études d'intervention clinique et des recherches supplémentaires sur cet écart entre les sexes sont nécessaires [6-7]. Les transsexuels sont généralement traités avec une hormonothérapie à haute dose pour les sexes opposés au moins pendant un an avant de subir une opération. Par conséquent, ils constituent un collectif de bon augure pour étudier les changements hormono-dépendants du risque d’athérosclérose et du profil lipidique. Même s'il a été démontré que les lipoprotéines changent au cours de l'hormonothérapie, entraînant une augmentation des triglycérides et du cholestérol, des effets significatifs sur le risque d'athérosclérose n'ont pas encore été détectés. Cependant, il n'existe encore pratiquement aucune donnée disponible sur l'effet de l'hormonothérapie sur les facteurs de risque cardiovasculaire et les morbidités telles que la stéatose hépatique non alcoolique et l'augmentation du tissu adipeux dans les cellules du myocarde [8-9]. Des effets sur la fonction cardiaque peuvent également exister, car des taux élevés de lipides peuvent induire une stéatose cardiaque et donc diminuer la fonction cardiaque diastolique.

De plus, l’hormonothérapie a été associée à une hypertension artérielle [10]. Cependant, même si l’augmentation du cholestérol et des triglycérides peut augmenter le risque, les œstrogènes sont considérés comme un facteur de protection. Par conséquent, les effets de l’hormonothérapie sur les maladies cardiovasculaires sont difficiles à estimer et seront analysés plus en détail dans cette étude. Objectifs de l'étude

• Examiner l'influence d'un traitement à long terme et à haute dose d'hormones stéroïdes de sexe opposé sur les tissus adipeux hépatiques et cardiaques et la fonction cardiaque chez les transsexuels femme-homme (FtM) et homme-femme (MtF) utilisant 3 Tesla MRS.
• Examiner l'influence d'un traitement à long terme et à haute dose d'hormones stéroïdes de sexe opposé sur la fonction cardiaque systolique et diastolique chez les transsexuels femme-homme (FtM) et homme-femme (MtF) utilisant 3 Tesla MRS.
• Examiner l'influence d'un traitement à long terme et à haute dose d'hormones stéroïdes de sexe opposé sur l'épaisseur de la média carotidienne chez les transsexuels femme-homme (FtM) et homme-femme (MtF) par échographie.
• Examiner l'influence d'un traitement à long terme et à forte dose d'hormones stéroïdes de sexe opposé sur le risque de diabète et la sensibilité et la sécrétion d'insuline chez les transsexuels femme-homme (FtM) et homme-femme (MtF) via le test oral de tolérance au glucose (OGTT) et prélèvement sanguin.

3.2.1 Variables de l'étude

Principales variables de l'étude :

• modifications de la teneur en graisse hépatique et cardiaque dues à une hormonothérapie à long terme de sexe opposé mesurées par MRT
• l'effet de l'hormonothérapie sur la fonction cardiaque (systolique et diastolique)
• l'effet de l'hormonothérapie sur l'épaisseur de la média carotide
• modifications de la sensibilité et de la sécrétion d'insuline via l'OGTT

Autres variables de l'étude :

-examiner l'influence d'un traitement à long terme et à haute dose d'hormones stéroïdes de sexe opposé sur l'HbA1C, le cholestérol total, le cholestérol LDL, le cholestérol HDL, les triglycérides, les transaminases du foie, la CRP et l'usCRP ainsi que les marqueurs de risque cardiovasculaire ainsi que adiponectine et proBNP Les tests statistiques qui seront utilisés pour comparer les paramètres entre les groupes au départ et après 6 mois sont décrits dans la section statistique. Les tests qui seront utilisés pour comparer les valeurs de la même ligne de base individuelle par rapport à 6 mois sont des tests t appariés ou lorsque la distribution non paramétrique teste Wilcoxon pour des échantillons appariés. Les méthodes sont décrites plus en détail dans la section statistiques.

Hypothèses En raison du caractère exploratoire de l'étude, nous n'avons pas effectué de calcul exact du nombre de cas. Le nombre de participants a été généré après une discussion interdisciplinaire sur ce qui est attendu et réaliste également en raison du nombre de patients qui viennent à la clinique et pourraient être des participants possibles.

Conception de l'étude Cette étude pilote est conçue comme une étude longitudinale monocentrique. 20 sujets transsexuels (10 FtM, 10 MtF) subiront deux spectroscopies de résonance magnétique 3 Tesla 1H ainsi que 2 mesures échographiques. Les premiers scans (de base) seront effectués avant le traitement, les seconds scans après 6 mois de traitement hormonal crosssex à long terme et à haute dose.

Section Sujet Les transsexuels demandant un changement de sexe dans un contexte clinique seront inscrits dans cette étude. 10 transsexuels femme-homme (FtM) et 10 transsexuels homme-femme (MtF) seront recrutés. Les sujets transsexuels sont âgés de 18 à 99 ans et ne subissent aucun traitement hormonal au départ. Aucun groupe placebo transsexuel ne sera mis en œuvre dans l'étude pour des raisons éthiques. L'hormonothérapie qu'ils recevront est d'indication purement clinique et est prescrite par un médecin non inclus dans l'étude. Cette étude n'influence ni le choix ni le début ou la fin du traitement hormonal du sexe croisé.

Les critères d'inclusion sont :

• Diagnostic DSM-IV du trouble de l'identité de genre (DSM-IV : 302.85, 302.6 ; CIM-10 : F64.9, F64.8) par un entretien clinique structuré (SCID)

• état de santé général basé sur les antécédents, l'examen physique, l'ECG, le dépistage en laboratoire, le SCID
• volonté et compétence pour signer le formulaire de consentement éclairé

Les critères d'exclusion sont :

• maladies neurologiques ou internes graves
• traitement aux hormones stéroïdes dans les 2 mois précédant l'inclusion (y compris pilule contraceptive, phytohormones)
• traitement avec des agents psychotropes tels que les ISRS
• tout implant ou greffon en acier inoxydable
• valeurs anormales lors d'un dépistage de routine en laboratoire ou d'un examen physique général
• toxicomanie actuelle (déterminée à l'aide du dépistage des drogues lors de la visite de dépistage)
• grossesse (déterminée lors de la visite de dépistage et de la première IRM)

• non-respect du protocole de l’étude ou non-respect des instructions de l’équipe d’enquête.

  4 MÉTHODES ET MATÉRIAUX Spectroscopie par résonance magnétique (MRS) Les mesures MRS du cœur et du foie seront effectuées en une seule séance au Centre d'excellence MR, Université médicale de Vienne, Autriche, sur un système Tim Trio 3,0-T (Siemens Healthcare, Erlangen, Allemagne) fonctionnait avec une interface utilisateur Syngo VB15 (Siemens Healthcare) comme décrit dans les travaux précédents de notre groupe [11-12]. Nous prévoyons une durée moyenne estimée à 75 minutes pour :

  1. Spectroscopie de résonance magnétique 1H (MRS) du foie : la mesure sera effectuée à l'aide d'un spectromètre corps entier 3-T. Des spectres 1H localisés seront utilisés pour quantifier la teneur en lipides hépatocellulaires par la séquence du mode d'acquisition par écho stimulé en série (STEAM) dans un volume d'intérêt de 27 cm3.

  2. Spectroscopie de résonance magnétique 1H (MRS) du cœur : l'imagerie rétrospective ciné rapide contrôlée par ECG est utilisée pour représenter la fonction cardiaque avec des séquences de précession à l'état stable (TrueFISP) dans une orientation à deux chambres, quatre chambres et à axes courts. La fonction globale du ventricule gauche (volume télédiastolique et télésystolique, volume systolique, fraction d'éjection et masse myocardique) est calculée à l'aide de séries ciné à axes courts (généralement 11 coupes, résolution 1,4 × 2,1 × 7,0 mm3, temps d'acquisition par segment 48 ms, 25 phases cardiaques reconstruites) via le logiciel Argus (Siemens Healthcare). De plus, une séquence de codage de vitesse de phase ciné rétrospective ECG-dépendante basée sur une prise de vue rapide à faible angle (codage de vitesse 80 cm/s, résolution 1,7 × 2,1 × 6,0 mm3, temps d'acquisition par segment 71 ms, 20 phases cardiaques reconstruites) est utilisée pour déterminer le rapport E/A, qui est une mesure de la fonction diastolique du ventricule gauche et est calculé comme le rapport de vitesse maximale entre le remplissage précoce (passif) du ventricule pendant la diastole (E) et l'afflux mitral tardif (en raison de la contraction auriculaire) (A) [13-15]. Les mesures des lipides myocardiques ont été effectuées à l'aide de 1H-MRS localisées basées sur des méthodes récemment introduites [16-17]. L'imagerie anatomique est utilisée pour guider la séquence de spectroscopie ponctuelle résolue par l'eau supprimée (temps d'écho TE 30 ms, nombre d'acquisitions (NA) = 32). Le volume d'intérêt (7 cm3) est placé à travers le septum inter-ventriculaire moyen. Le signal spectral est acquis suite au déclenchement respiratoire basé sur l'ECG et le navigateur à l'aide des bobines de réception cardiaque et vertébrale multicanaux, toutes deux fournies par le fabricant du système (Siemens Healthcare). Le temps de répétition de la séquence est donné par la fréquence des mouvements respiratoires individuels. Un spectre supplémentaire sans suppression d'eau (NA=8) est utilisé comme référence de concentration interne. Les spectres sont traités par l'outil de traitement de spectroscopie fourni par le fabricant du système (Siemens Healthcare). La teneur en lipides du myocarde est calculée comme le rapport de la somme des intensités des résonances des groupes (CH2) (1,25 ppm) et CH3 (0,8-0,9 ppm) à l'intensité de la résonance de l'eau à partir de spectres non supprimés par l'eau du même volume de intérêt. Les intensités des raies de résonance lipidique et aqueuse sont corrigées pour la relaxation spin-réseau (T1) et spin-spin (T2) en utilisant le temps de répétition individuel et les temps de relaxation T1 et T2 déjà publiés du muscle squelettique à 3T.

     OGTT Après un jeûne de 8 heures, les patients se verront proposer 75 mg de solution de glucose qui doit être ingérée dans les 2 minutes. Les patients recevront une canulation intraveineuse (venflon). D'abord l'HbA1C, le cholestérol total, le cholestérol LDL, le cholestérol HDL, les triglycérides, les transaminases du foie, la CRP et l'usCRP ainsi que les marqueurs de risque cardiovasculaire comme l'adiponectine, le proBNP et les molécules d'adhésion cellulaire (20 ml) seront pris. Ensuite, des échantillons de sang seront prélevés 30, 60, 90, 120 et 180 minutes après l'ingestion de glucose (20 ml au total). De plus, un petit échantillon de sang (4 ml) sera congelé et utilisé plus tard pour l'analyse de l'insuline, de la proinsuline et du peptide c si cela est jugé nécessaire. Enfin, la sensibilité et la sécrétion d'insuline peuvent être calculées à partir de la concentration de glucose, d'insuline et de peptide c. L'OGTT sera réalisé deux fois, après le dépistage initial et lors du dernier dépistage, donc 6 mois après le début du traitement.

     ANALYSE STATISTIQUE ET DES DONNÉES Dans un premier temps, la distribution normale des données sera testée à l'aide de statistiques descriptives.

     Lors de la comparaison de deux moyennes du même individu avant et après 6 mois, si les données sont normalement distribuées, un test t apparié sera effectué, sinon le test non paramétrique de rang signé de Wilcoxon pour les échantillons appariés sera appliqué. Des comparaisons de variables quantitatives entre les groupes seront effectuées en utilisant une ANOVA unidirectionnelle pour le test paramétrique et de Mann-Whitney pour les échantillons non paramétriques ainsi qu'au départ comme après 6 mois. L'analyse de corrélation entre les variables continues sera effectuée par l'analyse de Pearson ou par Spearman, le cas échéant. Les niveaux de signification statistique seront fixés à p <0,05. Les données seront données sous forme de moyenne ± SD. Tous les tests seront effectués à l'aide de SPSS version 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL.

  5 SECTION ÉTHIQUE L'étude sera réalisée conformément à la Déclaration d'Helsinki (1964). Il n'y aura pas de contrôle placebo dans l'étude car une latence de plus de 3 mois pour le début du traitement actif a été considérée comme un problème éthique et, sur la base de notre expérience avec ce groupe de sujets, diminuera l'observance. Tous les sujets devront fournir un consentement éclairé écrit avant d'être inclus dans l'étude et seront assurés par le Département de psychiatrie conformément au §32 de la loi autrichienne sur les médicaments. A chaque fois, les sujets peuvent décider de se retirer de l'étude. L'investigateur peut retirer les sujets de l'essai si les critères d'exclusion ont été remplis. Aucun effet secondaire significatif n'est attendu des mesures IRM, de l'échographie et de l'OGTT.

  6 RESSOURCES HUMAINES, SITES D'ÉTUDE, COOPÉRATIONS La recherche proposée sera menée au Département d'Endocrinologie et Métabolisme, Unité de Médecine du Genre (chef Univ. Professeur Alexandra

Kautzky-Willer) et le Centre d'excellence pour la résonance magnétique à haut champ (responsable :

Univ.-Prof. Dr.med.univ. Siegfried Trattnig, Université de médecine de Vienne, Autriche, et Département d'obstétrique et de gynécologie, Division d'endocrinologie gynécologique et de médecine de la reproduction, Unité des troubles de l'identité de genre (Dr. Ulrike Kaufmann, MD). Toutes les mesures IRM seront effectuées sur le scanner 3T Siemens au Centre d'excellence

7 PERTINENCE ET IMPLICATIONS DE L'ÉTUDE À notre connaissance, aucune étude sur les effets de l'hormonothérapie chez les transsexuels sur la fonction cardiaque, la teneur en graisses du cœur et du foie n'a encore été réalisée. Les études portant sur les modifications globales du risque cardiovasculaire chez les sujets sous traitement hormonal n'ont pas pu prouver l'effet protecteur des œstrogènes ou une augmentation des événements athéroscléreux dus à des modifications du profil lipidique [8].

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