MDS に対する HSCT における FBM レジメン: 第 IIb 相臨床研究

骨髄異形成症候群（MDS）の唯一の根治的治療法は同種造血幹細胞移植（同種HSCT）であり、これはリスクの高い患者の生存期間を延長する可能性が最も高い手段でもあります。 生存の利点を最大化するために、高リスク患者に同種異系HSCTを直接受けるべきか、それとも脱メチル化治療または原始細胞数を低下させる化学療法後に受けるべきかは不明である。 遡及的研究によると、患者は移植前脱メチル化療法によって全生存期間の利点を経験しなかった（Xixi Wang et al.、中国; G. Damaj et al.、フランス）1、2。 別のメタ分析によると、化学療法と脱メチル化を伴う逐次同種HSCTとは対照的に、IPSSスコアの高リスク/超高リスクMDS患者における早期同種HSCTはOSを延長し、生存率を改善するという。 現在、2 つの治療計画を評価した利用可能なランダム化試験は 1 つだけです 5。しかし、患者の募集が遅れたため時期尚早に中止されました5。 骨髄異形成症候群の診断と治療に関する中国の推奨事項（2019年版）およびその他の国際的な推奨事項は、現在利用可能な証拠に基づいて、患者が移植を延期することなく脱メチル化または化学療法を受けることができることを示唆しています。 一方で、移植前治療の毒性により、患者はHSCTを拒否されたり、HSCTが延期されたりする可能性がある。移植前の骨髄性腫瘍に対する伝統的な前治療戦略は、シクロホスファミドとブスルファンの併用であった。しかし、毒性と治療関連死亡率の増加を考慮して、フルダラビン（インフルエンザ）ベースの前治療レジメンが前者に取って代わられることが増えています。 研究により、FluBu2/FluBu3 で治療された患者は、BUCY で治療された患者よりも 30 日以内に完全なドナーキメラに達する T 細胞の割合が大幅に低かったことが示されています。 さらに、移植前に完全寛解（CR）を達成した患者の全生存率（OS）は50～80％ですが、CRに達しなかった患者の場合は19～32％です。 最後に、移植後の再発率は 50% に達する可能性があります 6,7。これは、FLU-BU は再発リスクが高い人には推奨されず、抗腫瘍効果が限られているため、免疫再構築に最適な前治療レジメンではないことを示しています。 。 したがって、前治療の危険性を高めることなく、抗腫瘍効果を高める方法を見つけ出すことは依然として差し迫った問題である。

山本らは、FLU-BU (FLU 30mg/m2/d*6d、BU 3.2mg/kg/d*4d) と MEL 80mg/m2 の併用に基づく、持続性 AML に対する連続単一コピー臍帯血移植の有効性を報告しました。より最適なレジメンを得る可能性を調査するために、治療前レジメン8。 51 人の患者のうち、46 人が移植を受け、完全なドナーキメラ化を達成しました。 2年の実OSと無増悪生存期間（PFS）は54.9％、2年累積RIは19.6％、100日累積NRMは11.8％、2年累積NRMは25.5％であった。 これは、MEL 強化 FLU-BU レジメンでは、目立った毒性の増加はなく、抗腫瘍効果がより優れていたことを示しています。 AML/MDSの治療を目的として、上田智明ら。 FLUBU4 9 に加えて前治療レジメンとして MEL 100 mg/m2 を導入しました。 彼らは、42 人の患者全員に移植が行われ、T 細胞の完全なドナーキメラ化が 30 日未満、4 年以内に達成されたことを実証しました: DFS 59.5%、NRM 19%、OS 66%。 これらの非CR患者の31%には5年RIが53.8%存在したが、グループ全体のRI率は21.4%に過ぎなかった。AMLとMDSを含む多施設の前向き研究で、下村吉光らは、 10人は、Flu/Bu4/MelおよびFlu/Bu4レジメンで前治療された血液腫瘍に対する同種造血幹細胞移植を評価した。 傾向スコアは 2 つの患者グループを一致させる主な要因でした。 5年OSは、Flu/Bu4群と比較して、Flu/Bu4/Mel群の方が高かった(32.4% vs. 30.1%、 ログランク P = 0.019)、非再発死亡に関しては 2 つのグループ間に有意差はありませんでした。 さらに、5 年再発率および再発関連死亡率は、Flu/Bu4 群よりも Flu/Bu4 群の方が有意に低かった。

先行研究に基づくと、FLU-BU-MEL レジメンは AML/MDS の治療に有効であると考えられます。 また、より強力な抗腫瘍効果とより良好な移植を提供することで、同種HSCT後の再発率を低下させることができ、その一方で、治療に関連した死亡率は一般に許容範囲内にあり、患者の生存率を高める可能性さえあります。 これを達成するために、単群、オープンエンド、単施設の第 II 相臨床研究が提案されています。 その目的は、未治療の高リスク群における MDS 治療に対する FLU-BU-MEL 前治療レジメンの安全性と有効性を評価すること、また将来の将来のランダム化対照試験の基礎として機能することです。