Regime FBM em TCTH para MDS: um estudo clínico de fase IIb

O único tratamento curativo para síndromes mielodisplásicas (SMD) é o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-TCTH), que também é o meio mais provável de prolongar a sobrevida em pacientes de maior risco. Para maximizar a vantagem de sobrevivência, é incerto se os pacientes de alto risco devem receber alo-TCTH diretamente ou se isso deve ser feito após tratamento de desmetilação ou quimioterapia para diminuir a contagem de células primitivas. De acordo com investigações retrospectivas, os pacientes não experimentaram benefício de OS com terapia de desmetilação pré-transplante (Xixi Wang et al., China; G. Damaj et al., França)1,2. Em contraste com o alo-TCTH sequencial com quimioterapia e desmetilação, o alo-TCTH precoce em pacientes com SMD de alto risco/muito alto risco com pontuação IPSS prolonga a SG e melhora a sobrevida, de acordo com outra meta-análise3,4. Atualmente existe apenas um ensaio randomizado disponível que avaliou os dois regimes de tratamento 5; no entanto, foi interrompido prematuramente devido ao atraso no recrutamento de pacientes 5. As recomendações chinesas para o Diagnóstico e Tratamento de Síndromes Mielodisplásicas (edição de 2019) e outras recomendações internacionais sugerem que os pacientes podem receber desmetilação ou quimioterapia sem adiar o transplante, com base nas evidências atualmente disponíveis. Por outro lado, os pacientes podem ter o TCTH negado ou atrasado devido à toxicidade do tratamento pré-transplante. A estratégia tradicional de pré-tratamento para tumores mieloides antes do transplante era Bussulfan com ciclofosfamida; no entanto, à luz do aumento da toxicidade e da mortalidade relacionada com o tratamento, os regimes de pré-tratamento à base de fludarabina (gripe) têm cada vez mais tomado o lugar dos primeiros. A pesquisa indica que os pacientes tratados com FluBu2/FluBu3 tiveram uma porcentagem significativamente menor de células T atingindo o quimerismo completo do doador em 30 dias do que os pacientes tratados com BUCY. Além disso, os pacientes que alcançam a remissão completa (RC) antes do transplante apresentam uma taxa de sobrevida global (SG) de 50-80%, em comparação com 19-32% para aqueles que não atingem a RC. Finalmente, a taxa de recorrência pós-transplante pode chegar a 50%.6, 7, indicando que FLU-BU não é recomendado para indivíduos com alto risco de recorrência e não é o melhor regime de pré-tratamento para reconstituição imunológica devido ao seu impacto antitumoral limitado. . Assim, ainda é um problema premente descobrir como aumentar o impacto antitumoral sem tornar o pré-tratamento mais perigoso.

Yamamoto et al relataram a eficácia do transplante sequencial de sangue do cordão umbilical de cópia única para LMA incessante com base em FLU-BU (FLU 30mg/m2/d*6d, BU 3,2mg/kg/d×4d) em combinação com MEL 80mg/m2 como um regime de pré-tratamento 8, a fim de investigar a possibilidade de obter um regime mais ideal. Dos 51 pacientes, 46 foram submetidos à implantação e atingiram o quimerismo completo do doador. A OS real em 2 anos e a sobrevida livre de progressão (PFS) foram de 54,9%, o IR cumulativo em 2 anos foi de 19,6%, a NRM cumulativa em 100 dias e 2 anos foi de 11,8% e 25,5%, respectivamente. indicando que não houve aumento apreciável na toxicidade e uma maior eficácia antitumoral com o regime FLU-BU melhorado com MEL. Com a finalidade de tratar LMA/SMD, Tomoaki Ueda et al. introduziu MEL 100 mg/m2 como regime de pré-tratamento além do FLUBU4 9. Eles demonstraram que todos os 42 pacientes foram implantados e que o quimerismo completo de células T do doador foi alcançado em menos de 30 dias, 4 anos: DFS 59,5%, NRM 19%, OS 66%. Embora o IR de 53,8% em 5 anos estivesse presente em 31% desses indivíduos sem RC, o grupo como um todo teve apenas uma taxa de IR de 21,4%. Em uma pesquisa prospectiva multicêntrica envolvendo LMA e SMD, Yoshimitsu Shimomura et al. 10 avaliaram o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para neoplasias hematológicas pré-tratadas com os regimes Flu/Bu4/Mel e Flu/Bu4. O escore de propensão foi o principal fator que combinou os dois grupos de pacientes. A SG em 5 anos foi maior no grupo Flu/Bu4/Mel em comparação ao grupo Flu/Bu4 (32,4% vs. 30,1%, log-rank P = 0,019), e não houve diferença significativa entre os dois grupos em termos de mortes não recorrentes. Além disso, a taxa de recorrência em 5 anos e a taxa de mortalidade associada à recorrência foram significativamente mais baixas no grupo Flu/Bu4 do que no grupo Flu/Bu4.

Com base em pesquisas anteriores, o regime FLU-BU-MEL parece ser viável no tratamento de LMA/SMD. Também pode diminuir a taxa de recorrência após alo-TCTH, proporcionando um efeito antitumoral mais potente e melhor implantação, enquanto a taxa de mortalidade relacionada ao tratamento está geralmente dentro de uma faixa aceitável e pode até aumentar a sobrevida do paciente. Para conseguir isso, sugere-se um estudo clínico de fase II de braço único, aberto e de centro único. Seu objetivo é avaliar a segurança e a eficácia do regime de pré-tratamento FLU-BU-MEL para o tratamento da SMD no grupo de alto risco não tratado, bem como servir de base para um futuro estudo randomizado e controlado prospectivo.