Schemat FBM w HSCT dla MDS: badanie kliniczne fazy IIb

Jedyną metodą wyleczającą zespoły mielodysplastyczne (MDS) jest allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT), który jest również najbardziej prawdopodobną metodą przedłużenia przeżycia u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka. Aby zmaksymalizować korzyści w zakresie przeżycia, nie jest pewne, czy pacjenci z grupy większego ryzyka powinni otrzymać allo-HSCT bezpośrednio, czy też należy to zrobić po leczeniu demetylacyjnym lub chemioterapii w celu zmniejszenia liczby komórek pierwotnych. Według badań retrospektywnych pacjenci nie doświadczyli korzyści w zakresie OS po zastosowaniu terapii demetylacyjnej przed przeszczepieniem (Xixi Wang i wsp., Chiny; G. Damaj i wsp., Francja)1,2. W przeciwieństwie do sekwencyjnego allo-HSCT z chemioterapią i demetylacją, wczesny allo-HSCT u pacjentów z MDS wysokiego/bardzo wysokiego ryzyka w skali IPSS wydłuża OS i poprawia przeżycie, jak wynika z innej metaanalizy3,4. Obecnie dostępne jest tylko jedno randomizowane badanie, w którym oceniano oba schematy leczenia 5; zostało jednak przedwcześnie przerwane ze względu na opóźnioną rekrutację pacjentów 5. W oparciu o obecnie dostępne dowody chińskie zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia zespołów mielodysplastycznych (wydanie 2019) oraz inne międzynarodowe zalecenia sugerują, że u pacjentów można poddać się demetylacji lub chemioterapii bez odkładania przeszczepu. Z drugiej strony, pacjentom można odmówić wykonania HSCT lub opóźnić je ze względu na toksyczność leczenia przed przeszczepieniem. Tradycyjną strategią wstępnego leczenia nowotworów szpikowych przed przeszczepieniem był busulfan z cyklofosfamidem; jednakże w świetle zwiększonej toksyczności i śmiertelności związanej z leczeniem, schematy leczenia wstępnego oparte na fludarabinie (grypie) w coraz większym stopniu zastępują te pierwsze. Badania wskazują, że u pacjentów leczonych FluBu2/FluBu3 odsetek limfocytów T osiągających całkowity chimeryzm dawcy w ciągu 30 dni był znacząco niższy w ciągu 30 dni niż u pacjentów leczonych BUCY. Ponadto u pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą remisję (CR) przed przeszczepieniem, wskaźnik przeżycia całkowitego (OS) wynosi 50–80% w porównaniu z 19–32% w przypadku pacjentów, którzy nie osiągnęli CR. Wreszcie, odsetek nawrotów po przeszczepieniu może osiągnąć 50%.6,7, co wskazuje, że FLU-BU nie jest zalecany u osób z wysokim ryzykiem nawrotu i nie jest najlepszym schematem leczenia wstępnego w celu odtworzenia układu odpornościowego ze względu na jego ograniczone działanie przeciwnowotworowe . Dlatego też nadal palącym problemem jest znalezienie sposobu zwiększenia działania przeciwnowotworowego bez zwiększania ryzyka leczenia wstępnego.

Yamamoto i wsp. podali skuteczność sekwencyjnego przeszczepiania krwi pępowinowej w pojedynczej kopii w przypadku nieustępującej AML w oparciu o FLU-BU (FLU 30 mg/m2/d*6d, BU 3,2 mg/kg/d×4d) w połączeniu z MEL 80 mg/m2 jako schemat leczenia wstępnego 8, w celu zbadania możliwości uzyskania bardziej optymalnego schematu. Spośród 51 pacjentów 46 przeszło implantację i osiągnęło pełny chimeryzm dawcy. Rzeczywisty 2-letni OS i przeżycie wolne od progresji (PFS) wyniósł 54,9%, 2-letni skumulowany RI wyniósł 19,6%, 100-dniowy i 2-letni skumulowany NRM wyniósł odpowiednio 11,8% i 25,5%. wskazując, że nie zaobserwowano zauważalnego wzrostu toksyczności i większej skuteczności przeciwnowotworowej w przypadku schematu FLU-BU wzmocnionego MEL. W celu leczenia AML/MDS Tomoaki Ueda i in. wprowadził MEL 100 mg/m2 jako schemat leczenia wstępnego oprócz FLUBU4 9. Wykazali, że wszystkim 42 pacjentom wszczepiono implant i że pełny chimeryzm dawcy limfocytów T został osiągnięty w czasie krótszym niż 30 dni i 4 lata: DFS 59,5%, NRM 19%, OS 66%. Podczas gdy 5-letni wskaźnik RI wynoszący 53,8% występował u 31% osób bez CR, w całej grupie odsetek RI wynosił jedynie 21,4%. W wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu obejmującym AML i MDS Yoshimitsu Shimomura i wsp. 10 oceniało allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w przypadku nowotworów hematologicznych leczonych wstępnie schematami Flu/Bu4/Mel i Flu/Bu4. Głównym czynnikiem pasującym do obu grup pacjentów był wskaźnik skłonności. 5-letni OS był wyższy w grupie Flu/Bu4/Mel w porównaniu z grupą Flu/Bu4 (32,4% vs. 30,1%, log-rank P = 0,019) i nie było istotnej różnicy między obiema grupami pod względem jednorazowych zgonów. Dodatkowo, częstość nawrotów w ciągu 5 lat i śmiertelność związana z nawrotami były znacząco niższe w grupie grypy/Bu4 niż w grupie grypy/Bu4.

Na podstawie wcześniejszych badań wydaje się, że schemat FLU-BU-MEL jest skuteczny w leczeniu AML/MDS. Może także obniżyć częstość nawrotów po allo-HSCT, zapewniając silniejsze działanie przeciwnowotworowe i lepszą implantację, podczas gdy współczynnik zgonów związanych z leczeniem mieści się na ogół w akceptowalnym zakresie i może nawet zwiększyć przeżycie pacjentów. Aby to osiągnąć, sugeruje się jednoramienne, otwarte, jednoośrodkowe badanie kliniczne fazy II. Jego celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności schematu leczenia wstępnego FLU-BU-MEL w leczeniu MDS w nieleczonej grupie zwiększonego ryzyka, a także stworzenie podstawy dla prospektywnego, przyszłego, randomizowanego, kontrolowanego badania.