FBM-Regime bei HSCT für MDS: eine klinische Phase-IIb-Studie

Die einzige heilende Behandlung für myelodysplastische Syndrome (MDS) ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT), die auch das wahrscheinlichste Mittel zur Verlängerung des Überlebens bei Patienten mit höherem Risiko darstellt. Um den Überlebensvorteil zu maximieren, ist unklar, ob Patienten mit höherem Risiko direkt eine allo-HSCT erhalten sollten oder ob dies nach einer Demethylierungsbehandlung oder Chemotherapie zur Senkung der primitiven Zellzahl erfolgen sollte. Retrospektiven Untersuchungen zufolge erlebten die Patienten keinen OS-Vorteil durch die Demethylierungstherapie vor der Transplantation (Xixi Wang et al., China; G. Damaj et al., Frankreich)1,2. Im Gegensatz zur sequenziellen allo-HSCT mit Chemotherapie und Demethylierung verlängert eine frühe allo-HSCT bei Patienten mit IPSS-bewertetem Hochrisiko-/Sehr-Hochrisiko-MDS das OS und verbessert das Überleben, laut einer anderen Metaanalyse3,4. Derzeit ist nur eine randomisierte Studie verfügbar, in der die beiden Behandlungsschemata bewertet wurden 5; Aufgrund einer verzögerten Patientenrekrutierung wurde die Studie jedoch vorzeitig abgebrochen 5. Die chinesischen Empfehlungen zur Diagnose und Behandlung myelodysplastischer Syndrome (Ausgabe 2019) und andere internationale Empfehlungen legen basierend auf den derzeit verfügbaren Erkenntnissen nahe, dass Patienten sich einer Demethylierung oder Chemotherapie unterziehen können, ohne die Transplantation zu verschieben. Andererseits kann Patienten aufgrund der Toxizität der Behandlung vor der Transplantation eine HSCT verweigert oder verzögert werden. Die traditionelle Vorbehandlungsstrategie für myeloische Tumoren vor der Transplantation war Busulfan mit Cyclophosphamid; Angesichts der erhöhten Toxizität und behandlungsbedingten Mortalität haben Fludarabin (Grippe)-basierte Vorbehandlungsschemata jedoch zunehmend an die Stelle ersterer getreten. Untersuchungen zeigen, dass bei Patienten, die mit FluBu2/FluBu3 behandelt wurden, ein deutlich geringerer Prozentsatz an T-Zellen auftrat, die innerhalb von 30 Tagen den vollständigen Spenderchimärismus erreichten, als bei Patienten, die mit BUCY behandelt wurden. Darüber hinaus haben Patienten, die vor der Transplantation eine vollständige Remission (CR) erreichen, eine Gesamtüberlebensrate (OS) von 50–80 %, verglichen mit 19–32 % bei Patienten, die keine CR erreichen. Schließlich kann die Rezidivrate nach der Transplantation 50 % erreichen.6, 7, was darauf hindeutet, dass FLU-BU nicht für Personen mit hohem Rezidivrisiko empfohlen wird und aufgrund seiner begrenzten Antitumorwirkung nicht das beste Vorbehandlungsschema für die Wiederherstellung des Immunsystems ist . Daher ist es immer noch ein dringendes Problem herauszufinden, wie die Antitumorwirkung gesteigert werden kann, ohne die Vorbehandlung gefährlicher zu machen.

Yamamoto et al. berichteten über die Wirksamkeit einer sequenziellen Einzelkopie-Nabelschnurbluttransplantation bei anhaltender AML auf Basis von FLU-BU (FLU 30 mg/m2/Tag*6 Tage, BU 3,2 mg/kg/Tag × 4 Tage) in Kombination mit MEL 80 mg/m2 ein Vorbehandlungsschema 8, um die Möglichkeit zu untersuchen, ein optimaleres Schema zu erhalten. Von 51 Patienten wurden 46 implantiert und erreichten den vollständigen Spenderchimärismus. Das tatsächliche 2-Jahres-OS und das progressionsfreie Überleben (PFS) betrugen 54,9 %, der 2-Jahres-kumulative RI betrug 19,6 %, der 100-Tage- und 2-Jahres-kumulierte NRM betrug 11,8 % bzw. 25,5 %. Dies deutet darauf hin, dass es bei der MEL-verstärkten FLU-BU-Therapie zu keinem nennenswerten Anstieg der Toxizität und zu einer größeren Antitumorwirksamkeit kam. Zur Behandlung von AML/MDS haben Tomoaki Ueda et al. führte MEL 100 mg/m2 als Vorbehandlungsschema zusätzlich zu FLUBU4 9 ein. Sie zeigten, dass alle 42 Patienten implantiert wurden und dass der vollständige Spender-Chimärismus der T-Zellen in weniger als 30 Tagen und 4 Jahren erreicht wurde: DFS 59,5 %, NRM 19 %, OS 66 %. Während der 5-Jahres-RI von 53,8 % bei 31 % dieser Nicht-CR-Personen vorlag, lag die RI-Rate in der Gruppe insgesamt nur bei 21,4 %. In einer multizentrischen, prospektiven Studie zu AML und MDS ermittelten Yoshimitsu Shimomura et al. 10 untersuchten die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation bei hämatologischen Neoplasien, die mit den Therapien Flu/Bu4/Mel und Flu/Bu4 vorbehandelt wurden. Der Neigungsscore war der primäre Faktor, der die beiden Patientengruppen übereinstimmte. Das 5-Jahres-OS war in der Flu/Bu4/Mel-Gruppe höher als in der Flu/Bu4-Gruppe (32,4 % vs. 30,1 %, Log-Rank P = 0,019) und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der nicht wiederkehrenden Todesfälle. Darüber hinaus waren die 5-Jahres-Rezidivrate und die rezidivbedingte Mortalitätsrate in der Flu/Bu4-Gruppe signifikant niedriger als in der Flu/Bu4-Gruppe.

Basierend auf früheren Untersuchungen scheint das FLU-BU-MEL-Regime zur Behandlung von AML/MDS geeignet zu sein. Es kann auch die Rezidivrate nach allo-HSCT senken, indem es eine stärkere Antitumorwirkung und eine bessere Implantation bietet, während die behandlungsbedingte Sterblichkeitsrate im Allgemeinen in einem akzeptablen Bereich liegt und möglicherweise sogar das Überleben des Patienten erhöht. Um dies zu erreichen, wird eine einarmige, ergebnisoffene, monozentrische klinische Phase-II-Studie vorgeschlagen. Sein Zweck besteht darin, die Sicherheit und Wirksamkeit des FLU-BU-MEL-Vorbehandlungsschemas für die Behandlung von MDS in der unbehandelten Hochrisikogruppe zu bewerten und als Grundlage für eine prospektive zukünftige randomisierte, kontrollierte Studie zu dienen.