MDS HSCT 中的 FBM 方案：IIb 期临床研究

骨髓增生异常综合征（MDS）的唯一治疗方法是同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT），这也是延长高危患者生存期的最有可能的方法。 为了最大限度地提高生存优势，尚不确定高风险患者是否应该直接接受allo-HSCT，或者是否应该在去甲基化治疗或化疗以降低原始细胞计数后进行。 根据回顾性调查，移植前去甲基化治疗并未使患者获得 OS 获益（Xixi Wang 等，中国；G. Damaj 等，法国）1，2。 另一项荟萃分析显示，与序贯allo-HSCT联合化疗和去甲基化相比，IPSS评分高危/极高危MDS患者的早期allo-HSCT可延长OS并提高生存率3，4。 目前只有一项可用的随机试验评估了两种治疗方案 5；然而，由于招募患者的延迟，该项目提前停止了5。 《骨髓增生异常综合征诊治建议》（2019年版）和其他国际建议均建议，根据现有证据，患者可以在不推迟移植的情况下进行去甲基化或化疗。 另一方面，患者可能因移植前治疗毒性而被拒绝或延迟HSCT。传统的骨髓瘤移植前预处理策略是白消安联合环磷酰胺；然而，鉴于毒性和治疗相关死亡率的增加，基于氟达拉滨（Flu）的预处理方案越来越多地取代前者。 研究表明，与接受 BUCY 治疗的患者相比，接受 FluBu2/FluBu3 治疗的患者在 30 天内达到完全供体嵌合状态的 T 细胞百分比显着较低。 此外，移植前达到完全缓解 (CR) 的患者的总生存 (OS) 率为 50-80%，而未达到 CR 的患者的总生存 (OS) 率为 19-32%。 最后，移植后复发率可达50%。6, 7，表明FLU-BU不推荐用于复发风险高的个体，并且由于其抗肿瘤作用有限，也不是免疫重建的最佳预处理方案。 因此，如何在不增加预处理风险的情况下提高抗肿瘤效果仍然是一个紧迫的问题。

Yamamoto等报道了基于FLU-BU（FLU 30mg/m2/d*6d，BU 3.2mg/kg/d×4d）联合MEL 80mg/m2的序贯单拷贝脐带血移植治疗持续性AML的有效性，如下：预处理方案8，以研究获得更优化方案的可能性。 在 51 名患者中，46 名患者接受了植入并获得了完全的供体嵌合状态。 2年实际OS和无进展生存率（PFS）为54.9%，2年累积RI为19.6%，100天和2年累积NRM分别为11.8%和25.5%。 表明 MEL 增强的 FLU-BU 方案的毒性没有明显增加，并且抗肿瘤功效更强。 为了治疗 AML/MDS，Tomoaki Ueda 等人。在 FLUBU4 9 的基础上引入了 MEL 100 mg/m2 作为预处理方案。 他们证明，所有 42 名患者均被植入，并且在不到 30 天（4 年）的时间内实现了 T 细胞的完全供体嵌合：DFS 59.5%，NRM 19%，OS 66%。 虽然 31% 的非 CR 个体的 5 年 RI 率为 53.8%，但整个群体的 RI 率仅为 21.4%。 在一项涉及 AML 和 MDS 的多中心前瞻性研究中，Yoshimitsu Shimomura 等人。 10 人评估了用 Flu/Bu4/Mel 和 Flu/Bu4 方案预处理的血液肿瘤的同种异体造血干细胞移植。 倾向评分是匹配两个患者组的主要因素。 Flu/Bu4/Mel 组的 5 年 OS 高于 Flu/Bu4 组（32.4% vs. 30.1%， log-rank P = 0.019），两组之间在非复发性死亡方面没有显着差异。 此外，Flu/Bu4 组的 5 年复发率和复发相关死亡率显着低于 Flu/Bu4 组。

根据先前的研究，FLU-BU-MEL 方案似乎可用于治疗 AML/MDS。 它还可以通过提供更有效的抗肿瘤作用和更好的植入来降低allo-HSCT后的复发率，而治疗相关的死亡率通常在可接受的范围内，甚至可能提高患者的生存率。 为了实现这一目标，建议进行单臂、开放式、单中心的 II 期临床研究。 其目的是评估 FLU-BU-MEL 预处理方案治疗未经治疗的高危人群 MDS 的安全性和有效性，并为未来前瞻性随机对照试验奠定基础。