Regime FBM nell'HSCT per MDS: uno studio clinico di Fase IIb

L’unico trattamento curativo per le sindromi mielodisplastiche (MDS) è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT), che è anche il mezzo più probabile per estendere la sopravvivenza nei pazienti a rischio più elevato. Per massimizzare il vantaggio in termini di sopravvivenza, non è chiaro se i pazienti a rischio più elevato debbano ricevere direttamente l'allo-HSCT o se debba essere eseguito dopo il trattamento di demetilazione o la chemioterapia per ridurre la conta delle cellule primitive. Secondo indagini retrospettive, i pazienti non hanno riscontrato un beneficio in termini di OS con la terapia di demetilazione pre-trapianto (Xixi Wang et al., Cina; G. Damaj et al., Francia)1,2. A differenza dell'allo-HSCT sequenziale con chemioterapia e demetilazione, l'allo-HSCT precoce nei pazienti con MDS ad alto rischio/rischio molto alto con punteggio IPSS prolunga l'OS e migliora la sopravvivenza, secondo un'altra meta-analisi3,4. Attualmente è disponibile un solo studio randomizzato che ha valutato i due regimi di trattamento 5; tuttavia, è stato interrotto prematuramente a causa di un ritardo nel reclutamento dei pazienti 5. Le raccomandazioni cinesi per la diagnosi e il trattamento delle sindromi mielodisplastiche (edizione 2019) e altre raccomandazioni internazionali suggeriscono che i pazienti possono sottoporsi a demetilazione o chemioterapia senza rinviare il trapianto, sulla base delle prove attualmente disponibili. D'altra parte, ai pazienti può essere negato o ritardato il trapianto di cellule staminali a causa della tossicità del trattamento pre-trapianto. La tradizionale strategia di pretrattamento per i tumori mieloidi prima del trapianto era Busulfan con ciclofosfamide; tuttavia, alla luce dell’aumento della tossicità e della mortalità correlata al trattamento, i regimi di pretrattamento a base di fludarabina (influenza) hanno preso sempre più il posto dei primi. La ricerca indica che i pazienti trattati con FluBu2/FluBu3 avevano una percentuale significativamente inferiore di cellule T che raggiungevano il chimerismo completo del donatore entro 30 giorni rispetto ai pazienti trattati con BUCY. Inoltre, i pazienti che raggiungono la remissione completa (CR) prima del trapianto hanno un tasso di sopravvivenza globale (OS) del 50-80%, rispetto al 19-32% per coloro che non raggiungono la CR. Infine, il tasso di recidiva post-trapianto può raggiungere il 50%.6, 7, indicando che FLU-BU non è raccomandato per soggetti ad alto rischio di recidiva e non è il miglior regime di pretrattamento per la ricostituzione immunitaria a causa del suo limitato impatto antitumorale . Pertanto, è ancora un problema urgente capire come aumentare l’impatto antitumorale senza rendere il pretrattamento più pericoloso.

Yamamoto et al hanno riportato l'efficacia del trapianto sequenziale di sangue cordonale a copia singola per la LMA persistente basato su FLU-BU (FLU 30 mg/m2/d*6 giorni, BU 3,2 mg/kg/d×4 giorni) in combinazione con MEL 80 mg/m2 come un regime di pretrattamento 8, al fine di indagare la possibilità di ottenere un regime più ottimale. Su 51 pazienti, 46 sono stati sottoposti a impianto e hanno raggiunto il chimerismo completo del donatore. L’OS effettiva a 2 anni e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono state del 54,9%, l’RI cumulativo a 2 anni è stato del 19,6%, il NRM cumulativo a 100 giorni e a 2 anni è stato rispettivamente dell’11,8% e del 25,5%. indicando che non vi è stato alcun aumento apprezzabile della tossicità e una maggiore efficacia antitumorale con il regime FLU-BU potenziato con MEL. Allo scopo di trattare AML/MDS, Tomoaki Ueda et al. ha introdotto MEL 100 mg/m2 come regime di pretrattamento in aggiunta a FLUBU4 9. Hanno dimostrato che tutti i 42 pazienti erano stati impiantati e che il chimerismo completo delle cellule T del donatore era stato raggiunto in meno di 30 giorni e 4 anni: DFS 59,5%, NRM 19%, OS 66%. Mentre un RI a 5 anni del 53,8% era presente nel 31% di questi individui non-CR, il gruppo nel suo insieme aveva solo un tasso di RI a 5 anni del 21,4%. In una ricerca prospettica multicentrica che coinvolgeva AML e MDS, Yoshimitsu Shimomura et al. 10 hanno valutato il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche per neoplasie ematologiche pretrattate con regimi Influenza/Bu4/Mel e Influenza/Bu4. Il punteggio di propensione era il fattore principale che corrispondeva ai due gruppi di pazienti. L’OS a 5 anni è stata più elevata nel gruppo Influenza/Bu4/Mel rispetto al gruppo Influenza/Bu4 (32,4% contro 30,1%, log-rank P = 0,019) e non vi è stata alcuna differenza significativa tra i due gruppi in termini di decessi non ricorrenti. Inoltre, il tasso di recidiva a 5 anni e il tasso di mortalità associata alla recidiva erano significativamente più bassi nel gruppo Influenza/Bu4 rispetto al gruppo Influenza/Bu4.

Sulla base di ricerche precedenti, il regime FLU-BU-MEL sembra essere praticabile per il trattamento di AML/MDS. Può anche ridurre il tasso di recidiva dopo l’allo-HSCT fornendo un effetto antitumorale più potente e un migliore impianto, mentre il tasso di mortalità correlato al trattamento rientra generalmente in un intervallo accettabile e può persino aumentare la sopravvivenza del paziente. Per raggiungere questo obiettivo, si suggerisce uno studio clinico di fase II a braccio singolo, aperto e monocentrico. Il suo scopo è valutare la sicurezza e l'efficacia del regime di pretrattamento FLU-BU-MEL per il trattamento delle MDS nel gruppo non trattato ad alto rischio, nonché servire come base per un futuro studio randomizzato e controllato.